ウェルナ-症候群の分子病態

沃纳综合征的分子病理学

• 批准号: 09269217
• 负责人: 三木 哲郎
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Ehime University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09269217/
• 关键词: ウェルナ-症候群; 早老症; 遺伝子診断; DNAヘリケース

遺伝的早期老化症候群(早老症)の代表的疾患であるウェルナ-症候群(WS)は、日本人に頻度が高く、種々の老化関連症状を若年期より発現する常染色体劣性遺伝病である。平均寿命は50歳前後であり、死因は併発する悪性腫瘍と動脈硬化性疾患である。多くの臨床的、細胞生物学的研究にもかかわらずWSの本態は捕らえきれなかったが、私たちのグループが1996年にWSの原因遺伝子(WRN)単離同定した。WRN蛋白はヘリケース蛋白の一つと考えられ、DNAの複製、組み換え、修復、転写、染色体の分離などに関与している可能性が示唆された。WRN単離後、WS患者におけるWRNの遺伝子変異、15種類を同定した。その解析からは、15種類すべての変異間においてWSの症状・徴候には相違がなく、C末に存在するWRNの核移行シグナルの欠落に由来する機能喪失に起因すると巻えられた。また、50-60%の患者が共通のハプロタイプを共用することにより、創始者効果を認めた。WRN産物のコドン1367番目のArg-Cysのアミノ酸多型を用いたケースコントロールスタディを、インスリン非依存性糖尿病、晩期発症型アルツハイマー病、後縦靱帯骨化症、90歳以上の長寿老人などで行った。結果は、WRNの多型は一般の心筋梗塞との関連を示し、WSの病態解明がヒトの自然老化や各種生活習慣病の発症機構解明や予防、治療にまでつながる可能性を示唆した。さらに、WRN産物と相互作用をする蛋白質などを探索するため、two-hybrid systemをはじめとする各種技術はすでに確立させ、抗体などの必要資材も一部入手して研究を開始した。実際にWRN-Hと相互作用する可能性のある蛋白候補をすでに5種類検出し、さらにその蛋白を同定する作業に入った。

But 伝 early aging syndrome (early in the disease) の represent disorders で あ る ウ ェ ル ナ - syndrome (WS) は, Japanese に high frequency が く, kind of 々 の aging masato even if symptoms を 10-year よ り 発 now す る autosomal recessive heritage 伝 disease で あ る. The average life expectancy is であ であ around 50 years old, the cause of death is であ and the occurrence of する悪 abscess と arteriosclerotic disease である. More く の clinical research, cell biology に も か か わ ら ず WS の は catching this state ら え き れ な か っ た が, private た ち の グ ル ー プ が に WS 1996 の reason but 伝 child (WRN) 単 from be し た. WRN protein は ヘ リ ケ ー ス protein の one つ と exam え ら の れ, DNA replication, group み え change, repair, and planning to write, chromosome separation の な ど に masato and し て い が る possibility in stopping さ れ た. After the 単 separation of WRN, the におけるWRN artifacts of WS patients have 伝 variations, and the を of 15 species are the same as た た. そ の parsing か ら は, 15 kinds す べ て の variations between different に お い て WS の symptoms, syndrome 徴 に は conceives が な く, C に exist at the end of the す る WRN の nuclear migration シ グ ナ ル の owe fall に origin す る cause function loss に す る と 巻 え ら れ た. Youdaoplaceholder0, 50-60% of <s:1> patients が share <s:1> ハプロタ プを プを share する とによ とによ とによ めた めた, founder effect を recognize めた. WRN product の コ ド ン 1367's mesh の Arg - Cys の ア ミ ノ acid polymorphism を with い た ケ ー ス コ ン ト ロ ー ル ス タ デ ィ を, イ ン ス リ ン the dependence of diabetes, a statement period 発 USES ア ル ツ ハ イ マ ー disease, after 縦 靱 帯 fop, over 90 showed の longevity な ど で line っ た. Results は, WRN の polymorphism は general の heart muscle infarction と の masato even を し, WS の pathological interpret が ヒ ト の natural aging や various lifestyle diseases の 発 disease agencies interpret や to prevention, treatment に ま で つ な が を る possibility in stopping し た. さ ら に interaction, WRN product と を す る protein な ど を explore す る た め, two hybrid system を は じ め と す る various technical は す で に establish さ せ, antibody な ど の necessary PIC も a し て research を start し た. Be interstate に WRN -h と interaction す る possibility の あ る protein alternate を す で に 5 kinds 検 し, さ ら に そ の protein を be す る homework に into っ た.

项目成果

Ye L: "Association of a palymorphic Variant of the Werner helicase gae with myucardial in farction in a Japanese population" American Journal of Medical Genetics. 68. 494-498 (1997)

Ye L：“维尔纳解旋酶 gae 的多态性变体与日本人群中心肌梗死的关联”美国医学遗传学杂志。

Miki T: "Molecular and Ipidomialogical studies of Werner's syndrome in the Japanese population" Mechanisms of Ageing and Development. 98. 255-265 (1997)

Miki T：“日本人群维尔纳综合征的分子和流行病学研究”衰老和发育的机制。

三木哲郎: "新老年学" 折茂肇, 印刷中 (1998)

三木哲朗：“新老年学”Hajime Orimo，出版中（1998）

Mitsuda N: "A high density STS map based an a single contig of YAC and P1 Clones in the chromosone 8p12-p21 aegian" Genomics. 41. 49-55 (1997)

Mitsuda N：“基于染色体 8p12-p21 aegian 中 YAC 和 P1 克隆的单个重叠群的高密度 STS 图谱”基因组学。