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ウェルナ-症候群の原因遺伝子のポジショナルクローニング

沃纳综合征基因的定位克隆

基本信息

批准号：
08283213
负责人：
三木哲郎
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

1989年から家系の収集を開始し、ウェルナ-症候群(WS)の原因遺伝子の単離同定を目的として研究を続けていたが、ワシントン州立大学との共同研究で、原因遺伝子そのもの(WRN)を決定した。WRNのmRNAは、約5.8kbの大きさで、発現は調べられたすべての組織で認められ、特に膵臓、胎盤、筋肉、心臓で多くみられた。翻訳された蛋白(162kD)は1432個のアミノ酸から成る酸性蛋白であった。またWRN蛋白は多くのDNAヘリケースと高い相同性が存在し、ヘリケースのアミノ酸配列に共通に保存されている7つの配列からなるヘリケース・モチーフを中央約1/3(アミノ酸:540-963)の部分に保持していたため、WRN蛋白はヘリケース蛋白の一つと考えられた。日本人患者の遺伝子解析で、6種類以上の新たな変異を見出したが、それらの変異部位はヘリケース・モチーフを含むWRNの様々な部位に存在していた。いずれの変異も、蛋白の翻訳が中途で停止するタイプであり、WRN蛋白産物の機能が消失することが、本疾患の発症原因であると考えられた。同じ部位の変異をもつ個体間では、臨床症状には偏りは認められなかった。また、ヘリケースドメインの前後の異なった変異を持つ個体間の表現型は同じであった。また、二つの遺伝子変異について、WRN座位を中心に2.0-3.0cMに渡ったマイクロサテライト多型を用いてハプロタイプを作成した。その結果、この二つの変異に関しては、創始者効果が存在することが明らかとなった。さらに、その創始者染色体は全国に均等に分布することより、古い時代に発生した遺伝子変異であると考えられた。遺伝子が単離同定されたことより、既知の変異に関しては新しいWS患者の変異の同定や、保因者診断、出生前診断が可能になった。

In 1989, the collection of families began, and the cause of WS was determined. The purpose of the study was to study the cause of WS, and to determine the cause of WS (WRN). WRN mRNA is about 5.8 kb long, and it is found in the tissues of the placenta, placenta, muscle, and heart. The protein (162kD) consists of 1432 amino acids. WRN protein has a high degree of identity in DNA, and its DNA sequence is preserved in common. About 1/3 of the DNA sequence (540-963) of WRN protein is preserved in common. Japanese patients 'genetic analysis, more than 6 kinds of new differences, including WRN, were found in different parts of the body. In the middle of the disease, the protein is turned off, the function of the WRN protein product is lost, and the cause of the disease is examined. The same part of the body is different from each other, and the clinical symptoms are different. The phenotypes of individuals are different before and after the disease.また、二つの遗伝子変异について、WRN座位を中心に2.0-3.0cMに渡ったマイクロサテライト多型を用いてハプロタイプを作成した。The result of this is that there is a difference between the two, and the founder has a difference between the two. The original chromosome was equally distributed throughout the country. The difference between the diagnosis and the prenatal diagnosis may be related to the difference between the diagnosis and the prenatal diagnosis.