トリオキサンとクロロキン骨格を同一分子内に持つ抗マラリア剤の開発

同一分子中具有三恶烷和氯喹骨架的抗疟药物的开发

• 批准号: 09270212
• 负责人: 野島 正朋
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09270212/
• 关键词: 抗マラリア特性; 環状過酸化物; 1,2,4-トリオキサン; 1,2,4,5-テトロキセパン; 1,2,4,5,7-ペントキソカン; 不飽和ヒドロペルオキシアセタール; オゾン酸化; ペルオキシラジカル

我々は最終目的として、変換容易な官能基をもつ双環過酸化物の安全かつ効率的な合成法を確立するとともに、例えばクロロキンとの接合による新しいタイプの抗マラリア剤を開発することを考えいる。本年度はそこに至る基礎的データの集積を試み、以下のような成果を得た。(1)過酸化物の新規合成法の開発環状過酸化物骨格をもつ合成抗マラリア剤開発の最大の問題は、合成の際の爆発性等の危険が危惧されるターゲット分子を、いかに安全かつ効率的に合成するかということにある。本年度、我々は不飽和ヒドロペルオキシアセタールの環化について、様々な環化条件を検討し、この環化が極めて安全かつ効率よく進行することを見いだした。特に求電子試薬をメディエーターとする環化と、ペルオキシラジカルを経由するラジカル環化を使い分けることにより、環骨格の制御が可能であることを明らかにした。また不飽和ヒドロペルオキシアセタールのエポキシ化とそれに続く環化も、トリオキサンあるいはトリオキセパン合成の別法として、有効であることを見いだしている。最後に、この基質をオゾン酸化することにより、環が直接ヒドロキシル基で置換したトリオキサンの合成にも成功した。(2)抗マラリア特性の評価これら合成した過酸化物について、どの環骨格が有望かを群馬大学医学部鈴木教授ならびに岡山大学薬学研究科綿谷教授との共同研究で明らかにした。特に有望とされたのは、1,2,4-トリオキソラン、1,2,4,5-テトロキセパン、また1,2,4,5,7-ペントキソカンである。これら一連の化合物は、10^<-6>-10^<-7>Mの濃度でマラリア原虫に効果的に作用するとともに、その選択毒性は10倍から100倍と極めて高い。しかも置換基構造のわずかな違いで、その抗マラリア特性が大きく変化することも見いだした。このことは、今後最適な標的物質を開発する上で、重要な指針を与えるものとなっている。

Our ultimate goal is to establish a new method of synthesis for the safety of bicyclic acid compounds with easy to change functional groups. This year, the company has achieved the following results: (1)The new synthesis method of peracidizing compounds The development of cyclic peracidizing compounds is the biggest problem in the synthesis of anti-cracking compounds. The risks of explosion during synthesis are also the main factors in the synthesis of peracidizing compounds. This year, we will review the conditions for the cyclization of unsaturated organic compounds, and review the efficiency of the cyclization process. In particular, it is necessary to make sure that the environment is stable. The method of combining the two groups is to combine the two groups into one group. Finally, the matrix was acidified, and the ring was directly replaced by the matrix. (2)Evaluation of anti-inflammatory properties of synthetic peracidifying compounds and ring bones is expected to be jointly studied by Professor Suzuki, Faculty of Medicine, Gunma University, and Professor Miya, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Okayama University. In particular, it is desirable to have a 1,2,4-triple-shift, a 1,2,4,5-triple-shift, a 1,2,4,5,7-triple-shift. The concentration of these compounds is 10 - <-6>10 μ <-7>M, and the toxicity of these compounds is 10 - 100-fold. The structure of the substitution base is characterized by its anti-corruption and anti-corruption properties. The most suitable target material for the future development is the most important target material for the future development.

项目成果

Y.Ushigoe, A.Masuyama, M.Nojima, K.J.McCullough: "New Methods for the Synthesis of Oxy-Functionalized 1,2,4-Trioxanes and 1,2,4-Trioxepanes from Unsaturated Hydroperoxy Acetals" Tetrahedron Lett.38(50). 8753-8756 (1997)

Y.Ushigoe、A.Masuyama、M.Nojima、K.J.McCullough：“从不饱和氢过氧缩醛合成氧官能化 1,2,4-三氧杂环己烷和 1,2,4-三氧杂环庚烷的新方法”Tetrahedron Lett.38（

Y.Ushigoe, Y.Kano, M.Nojima: "Synthesis of 1,2,4-trioxanes and 1,2,4-trioxepanes by N-halogenosuccinimide-mediated cyclisations of unsaturated hydroperoxyacetals" J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1. (1). 5-10 (1997)

Y.Ushigoe、Y.Kano、M.Nojima：“通过 N-卤代琥珀酰亚胺介导的不饱和氢过氧缩醛环化合成 1,2,4-三氧杂环己烷和 1,2,4-三氧杂环己烷”J.Chem.Soc.，Perkin Trans

Y.Ushigoe, S.Satake, A.Masuyama M.Nojima, K.J.McCullough: "Synthesis of 1,2,4-dioxazolidine derivatives by the ozonolysis of indenes in the presence of primary amines" J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1. (13). 1939-1942 (1997)

Y.Ushigoe、S.Satake、A.Masuyama M.Nojima、K.J.McCullough：“在伯胺存在下通过茚的臭氧分解合成 1,2,4-二恶唑烷衍生物” J.Chem.Soc.，Perkin Trans

Y.Ushigoe, Y.Torao, A.Masuyama M.Nojima: "Synthesis of Hydroxy (or Hydroperoxy) Substituted 1,2,4-Trioxacycloalkanes by the Ozonolysis of Unsaturated Hydroperoxy Acetals" J.Org.Chem.62(15). 4949-4954 (1997)

Y.Ushigoe、Y.Torao、A.Masuyama M.Nojima：“通过不饱和氢过氧缩醛的臭氧分解合成羟基（或氢过氧）取代的 1,2,4-三氧杂环烷烃”J.Org.Chem.62(15)。