環状過酸化物N-89とクロロキンが接合した抗マラリア薬の創製

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我々の開発した新規脂溶性環状過酸化物1,2,6,7-tetraoxaspiro[7.11]]nonadecane N-89および4-位に6-hydroxyhexyl基を持つN-251は、多剤耐性マラリアに感染したマウスを、腹腔内投与(i.p.)あるいは経口投与(p.o.)で完治させることの出来る化合物と評価されている。この成果をもとに、我々は前年度、N-89を基本骨格とし、カルボキシル基を水溶性置換基とする様々な抗マラリア剤の開発に成功した。一方、古典的抗マラリア剤であるクロロキンはマラリアに感染した赤血球内に選択的に取り込まれることが知られている。そこで本年度は、両者の特性を生かした新規抗マラリア剤の開発を目指して、N-89とクロロキン骨格が接合した化合吻およびその類縁隊を設計・合成し、その抗マラリア特性を明らかにすることを試みた。その結果、アミン誘導体N-335,N-324,N-338およびその塩酸塩N-336,N-333がin vitroで顕著な抗マラリア活性を示すこと、またi.p.あるいはp.o.投与で有効であることを明らかにした。現在、塩酸塩N-336,N-333の静脈注射による投与での活性を検討してぃる。次いで、これら環状過酸化物の二価の鉄イオンによる還元挙動について調査し、抗マラリア活性発現の所以と考えられている第一級炭素ラジカルが高い収率で発生することを明らかにした。また、N-89にアクリディン骨格を接合したN-342の発光挙動を電子顕微鏡で精査し、この薬剤候補がマラリアに感染した赤血球へ選択的に取り込まれることも確認している。