環状過酸化物N-89とクロロキンが接合した抗マラリア薬の創製

环过氧化物 N-89 和氯喹缀合抗疟药物的研制

• 批准号: 15019060
• 负责人: 野島 正朋
• 金额: $ 3.26万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15019060/
• 关键词: 抗マラリア剤; 有機環状過酸化物; 1,2,6,7-テトロキソカン; 水溶性付与分子設計; クロロキン骨格との接合; 環状過酸化物アミン誘導体; 蛍光発光; 二価鉄による還元挙動

我々の開発した新規脂溶性環状過酸化物1,2,6,7-tetraoxaspiro[7.11]]nonadecane N-89および4-位に6-hydroxyhexyl基を持つN-251は、多剤耐性マラリアに感染したマウスを、腹腔内投与(i.p.)あるいは経口投与(p.o.)で完治させることの出来る化合物と評価されている。この成果をもとに、我々は前年度、N-89を基本骨格とし、カルボキシル基を水溶性置換基とする様々な抗マラリア剤の開発に成功した。一方、古典的抗マラリア剤であるクロロキンはマラリアに感染した赤血球内に選択的に取り込まれることが知られている。そこで本年度は、両者の特性を生かした新規抗マラリア剤の開発を目指して、N-89とクロロキン骨格が接合した化合吻およびその類縁隊を設計・合成し、その抗マラリア特性を明らかにすることを試みた。その結果、アミン誘導体N-335,N-324,N-338およびその塩酸塩N-336,N-333がin vitroで顕著な抗マラリア活性を示すこと、またi.p.あるいはp.o.投与で有効であることを明らかにした。現在、塩酸塩N-336,N-333の静脈注射による投与での活性を検討してぃる。次いで、これら環状過酸化物の二価の鉄イオンによる還元挙動について調査し、抗マラリア活性発現の所以と考えられている第一級炭素ラジカルが高い収率で発生することを明らかにした。また、N-89にアクリディン骨格を接合したN-342の発光挙動を電子顕微鏡で精査し、この薬剤候補がマラリアに感染した赤血球へ選択的に取り込まれることも確認している。

A new fat-soluble cyclic peracid compound 1,2,6,7-tetraoxaspiro[7.11]]nonadecane N-89-N-251-N-89-N-251-N-89-N-89-N-251-N-89-N-251-N-251-N-89-N-89-N-251-N-89-N-251-N-89-N-89-N-251-N-251 - 251-N-89 - 251-N-25 (p.o.) The chemical composition of the compound was evaluated. The results of this study were successful in the development of N-89, a basic model, and a water-soluble replacement base. A classical anti-inflammatory drug is used in the treatment of leukemia. This year, the characteristics of the new anti-corruption agent were developed, and the design, synthesis and anti-corruption characteristics of the new anti-corruption agent were tested. As a result, the inducers N-335,N-324,N-338 and N-336,N-333 were found to be resistant to high activity in vitro. Now, the activity of N-336 and N-333 was investigated after intravenous administration. In the second stage, the cyclic peracidifier is activated to investigate and resist the occurrence of high recovery rate, so the first stage carbon is activated to produce high recovery rate. N-89, N-342, N-89, N-342, N-343, N-344, N-343, N-344, N-345, N-345,

项目成果

T.Tokuyasu, A.Masuyama, M.Nojima, H.-S.Kim, Y.Wataya et al.: "Synthesis of Antimalarial Yingzhaosu A Analogues by the Peroxidation of Dienes with Co(II)/O_2/Et_3SiH"Journal of Organic Chemistry. 68(19). 7361-7367 (2003)

T.Tokuyasu、A.Masuyama、M.Nojima、H.-S.Kim、Y.Wataya 等：“通过 Co(II)/O_2/Et_3SiH 过氧化二烯合成抗疟药英兆素 A 类似物”Journal of

H.-S.Kim, Y.Wataya, A.Masuyama, M.Nojima et al.: "Antimalarial Activity of Novel 1,2,5,6-Tetraoxacycloalkanes and 1,2,5-Trioxacycloalkanes"Journal of Medicinal Chemistry. 46(10). 1957-1961 (2003)

H.-S.Kim、Y.Wataya、A.Masuyama、M.Nojima 等人：“新型 1,2,5,6-四氧杂环烷烃和 1,2,5-三氧杂环烷烃的抗疟活性”药物化学杂志。

K.J.McCullough, H.Tokuhara, A.Masuyama.M.Nojima: "New approaches to the synthesis of spiro-peroxylactones"Organic & Biomolecular Chemistry. 1(9). 1522-1527 (2003)

K.J.McCullough、H.Tokuhara、A.Masuyama.M.Nojima：“合成螺过氧化内酯的新方法”有机