小脳神経細胞特異的に発現誘導されるHsp70を制御する因子の同定と治療への応用

小脑神经元特异性诱导的 Hsp70 调节因子的鉴定及其治疗应用

• 批准号: 17500224
• 负责人: 田川 一彦
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17500224/
• 关键词: ハンチントン病; ハンチンチン; ポリグルタミン病; Hsp70; 神経細胞死

ポリグルタミン病は異常伸張したポリグルタミン鎖を含む蛋白質に起因する。神経細胞内に凝集体を形成し、選択的に神経細胞死が起きることが特徴である。本研究では選択的な神経細胞死の分子機構を解明することを目的とした。これまでに、変異型ハンチンチン(mhtt)に誘導される選択的神経細胞死のモデルを確立した。mhttの発現により大脳皮質神経細胞(CTX)では細胞死が亢進され、、小脳顆粒神経細胞(CBL)では抵抗性を示した(K.Tagawa,Journal of Neurochemistry)。DNAマイクロアレイ解析よりCBLでHsp70mRNAの発現が著しく増加していた。ウエスタンブロット解析よりHsp70蛋白質の増加も確認した。さらにHD患者の脳を抗Hsp70抗体で免疫染色したところ小脳顆粒細胞層に非常に強い染色が観察された。CBLでHsp70の発現を抑制すると細胞死が促進され、CTXでHsp70を過剰発現すると細胞死が抑制された。次に、このmhttによるHsp70発現誘導の分子機構について解析した。Hsp70はCCAAT因子を介してCBFにより誘導されp53により抑制されることが報告されている(S.N. Agoff, Science)。Hsp70はCBLでCBFにより誘導され、mhttにより誘導されたHsp70はp53で抑制された。さらにHsp70プロモーター/CATのCCAAT因子欠損系を構築した。Hsp70プロモーターはmhttにより活性化されるが、CCAAT因子の欠損系ではその活性の大部分を失った。以上の結果より、CBLにおいてはCBF/p53を介したHsp70の発現誘導系が働き、mhttによる神経細胞死に対する耐性を獲得していると考えられる。

The cause of the disease is protein. The formation of aggregates in neurons and the selection of neurons are characteristic. The aim of this study is to elucidate the molecular mechanisms of neuronal death. This is the first time that a cell death has been established in selected neurons induced by a heteromorphic hormone (mhtt). The development of mhtt in cortical neurons (CTX) and granular neurons (CBL) is associated with hyperactivity and resistance (K.Tagawa,Journal of Neurochemistry). The expression of Hsp70 mRNA in CBL increased rapidly. Hsp70 protein was identified by protein analysis. The anti-Hsp70 antibody in HD patients was detected by immunostaining. CBL, Hsp70 and CTX inhibit cell death. Hsp70 is a molecular mechanism that can be induced. Hsp70 CCAAT factor induced p53 inhibition in CBF Agoff, Science)。Hsp70 CBF induction, mhtt induction, Hsp70 p53 inhibition The CCAAT factor underloss system of Hsp70 is constructed. Hsp70 is active, and most of the CCAAT factor is inactive. These results indicate that CBL can induce Hsp70 expression through CBF/p53, mhtt and cell death.