小脳神経細胞特異的に発現誘導されるHsp70を制御する因子の同定と治療への応用

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ポリグルタミン病は異常伸張したポリグルタミン鎖を含む蛋白質に起因する。神経細胞内に凝集体を形成し、選択的に神経細胞死が起きることが特徴である。本研究では選択的な神経細胞死の分子機構を解明することを目的とした。これまでに、変異型ハンチンチン(mhtt)に誘導される選択的神経細胞死のモデルを確立した。mhttの発現により大脳皮質神経細胞(CTX)では細胞死が亢進され、、小脳顆粒神経細胞(CBL)では抵抗性を示した(K.Tagawa,Journal of Neurochemistry)。DNAマイクロアレイ解析よりCBLでHsp70mRNAの発現が著しく増加していた。ウエスタンブロット解析よりHsp70蛋白質の増加も確認した。さらにHD患者の脳を抗Hsp70抗体で免疫染色したところ小脳顆粒細胞層に非常に強い染色が観察された。CBLでHsp70の発現を抑制すると細胞死が促進され、CTXでHsp70を過剰発現すると細胞死が抑制された。次に、このmhttによるHsp70発現誘導の分子機構について解析した。Hsp70はCCAAT因子を介してCBFにより誘導されp53により抑制されることが報告されている(S.N. Agoff, Science)。Hsp70はCBLでCBFにより誘導され、mhttにより誘導されたHsp70はp53で抑制された。さらにHsp70プロモーター/CATのCCAAT因子欠損系を構築した。Hsp70プロモーターはmhttにより活性化されるが、CCAAT因子の欠損系ではその活性の大部分を失った。以上の結果より、CBLにおいてはCBF/p53を介したHsp70の発現誘導系が働き、mhttによる神経細胞死に対する耐性を獲得していると考えられる。