Die Rolle des ProSAP2/Shank3 interagierenden Proteins Abi-1 in postsynaptischen Dichten (PSDs) und im Zellkern

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Bei Abi-1 handelt es sich um ein Substrat der Abelson Tyrosin Kinase, cAbl. Abi-1 reguliert die lokale Dynamik und Umbildung des Aktin Zytoskelettes, indem es u.a. mit anderen Molekülen (z.B. SOS, EpS8, WASP) feinregulierte Komplexe ausbildet. Kürzlich konnten wir zeigen, dass sich Abi-1 in postsynaptischen Dichten (PSDs) exzitatorischer Synapsen befindet und dort mit „Scaffolding-Molekülen“ der ProSAP/Shank Familie interagiert. Abi-1 ist in Neuronen sowohl an der korrekten Ausbildung von Dendriten, als auch Synapsen beteiligt. Interessanterweise lokalisiert Abi-1 nach NMDA Applikation schnell in den Zellkern und lässt sich dort als Mitglied des Myc/Max Transkriptionskomplexes präzipitieren. Damit erfüllt Abi-1 alle Voraussetzungen für ein synapto-nukleäres Signalmolekül, das lokale synaptische Erregungssignale in Transkriptionsregulation im Zellkern umsetzen könnte. Im vorliegenden Antrag sollen auf verschiedenen Untersuchungsebenen folgende Fragestellungen bearbeitet werden:A.) Wie kann der Abi-1-ProSAP/Shank Komplex in der PSD weiter charakterisiert werden und welche Proteindomänen von Abi-1 sind für die korrekte Dendrito- und Synaptogenese entscheidend? B.) Wie und in welchem zeitlichen Rahmen wird Abi-1 nach synaptischer Aktivierung schnell in den Zellkern transloziert und synaptisch relokalisiert? C.) Welche Struktur und Funktion hat der nukleäre Abi-1 Komplex und welche möglichen Zielgene können identifiziert werden?