ヒト白血病ウイルスを用いた遺伝子の発現制御とATL発症機構の研究

ヒトがんについて直接その発症のメカニズムを解明することは,がんの治療予防を考える上で重要である。ヒト白血病ウイルス(HTLV‐1)はヒトに感染して成人T細胞白血病(ATL),背髓痙性麻痺症(HAM)を発症する原因ウイルスである。これらの発症にはHTLV‐1の持つ転写活性化因子Taxがかかわることを従来の研究で示してきた。TaxはウイルスLTR中の21bpエンハンサ-を活性化してウイルス増殖を促進すると同時に,NF‐KBエンハンサ-を活性化して,インタ-ロイキン2受容体(IL‐2Rα)遺伝子の発現を亢進する。またTaxは細胞増殖因子やfos・jun等のプロトがん遺伝子の転写をも促進することから,細胞の異常増殖を誘導するメカニズムとして注目される。この転写活性化のメカニズムを検討し,次の事を明らかにした。(1)Taxは直接エンハンサ-DNAに結合しないがGAL‐4のDNA結合ドメインとの融合蛋白を使った実験では,DNAへの結合が必須であった。したがってTaxはDAN結合因子と相互作用してDNAに会合すると結論した。(2)Taxは(1)の相互作用に加えて,第2の因子と相互作用することを,活性の競合阻害により示した。(3)Taxにより活性化される21bpエンハンサ-結合因子を単離したところ,4種のロイシンジッパ-蛋白が得られ,各々が転写活性化あるいは抑制因子であることが明らかとなった。Taxとの直接の結合は示すことができなかったが,その細胞特異性について解析を進めている。(4)Taxに結合し,抗Tax抗体で免疫沈降する蛋白を検索したところ,115KDと53KDの蛋白が検出された。これらの蛋白は,HTLV‐1感染細胞やTax発現ベタタ-をトランスフェクションした細胞から検出された。(5)Taxと結合している蛋白は,転写活性化能のないTaxの変異株を用いた場合には検出されず,Taxとの相互作用は転写活性化能に相関している。この蛋白の分離と性質について解析を進めている。

ヒトがんについて直接その発症のメカニズムを解明することは,がんの治療予防を考える上で重要である。ヒト白血病ウイルス(HTLV‐1)はヒトに感染して成人T細胞白血病(ATL),背髓痙性麻痺症(HAM)を発症する原因ウイルスである。これらの発症にはHTLV‐1の持つ転写活性化因子Taxがかかわることを従来の研究で示してきた。TaxはウイルスLTR中の21bpエンハンサ-を活性化してウイルス増殖を促進すると同時に,NF‐KBエンハンサ-を活性化して,インタ-ロイキン2受容体(IL‐2Rα)遺伝子の発現を亢進する。またTaxは細胞増殖因子やfos・jun等のプロトがん遺伝子の転写をも促進することから,細胞の異常増殖を誘導するメカニズムとして注目される。この転写活性化のメカニズムを検討し,次の事を明らかにした。(1)Taxは直接エンハンサ-DNAに結合しないがGAL‐4のDNA結合ドメインとの融合蛋白を使った実験では,DNAへの結合が必須であった。したがってTaxはDAN結合因子と相互作用してDNAに会合すると結論した。(2)Taxは(1)の相互作用に加えて,第2の因子と相互作用することを,活性の競合阻害により示した。(3)Taxにより活性化される21bpエンハンサ-結合因子を単離したところ,4種のロイシンジッパ-蛋白が得られ,各々が転写活性化あるいは抑制因子であることが明らかとなった。Taxとの直接の結合は示すことができなかったが,その細胞特異性について解析を進めている。(4)Taxに結合し,抗Tax抗体で免疫沈降する蛋白を検索したところ,115KDと53KDの蛋白が検出された。これらの蛋白は,HTLV‐1感染細胞やTax発現ベタタ-をトランスフェクションした細胞から検出された。(5)Taxと結合している蛋白は,転写活性化能のないTaxの変異株を用いた場合には検出されず,Taxとの相互作用は転写活性化能に相関している。この蛋白の分離と性質について解析を進めている。