HTLV-1による遺伝子発現と細胞増殖の脱制御の研究

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ヒトレトロウイルス(HTLV-1)による成人T細胞白血病(ATL)の発症機構の解明を目的にして、そのがん原性蛋白Taxの機能についてさらに検討した。昨年度までの研究で、HTLV-1の制御因子Taxは転写活性化因子であり、CREB、NF-κB、IkB、SRFへの結合によって多くの遺伝子発現を亢進する一方、細胞周期の阻害因子p16ink4Aに結合して、Cdk4キナーゼを活性化を誘導して、RBの不活化を介してG1期に停止した細胞の増殖を促進することも見出した。DNAウイルスのがん原性蛋白もRBを不活化してがんを起こすことから、Taxと16の相互作用がATLの発症に重要な役割を果たすことを示唆した。今年度は、p16ink4Aのファミリーであるp18ink4C遺伝子の転写が、Taxにより抑制される機構を解析した。その結果、p18ink4C遺伝子の転写抑制にはE-BoxにE47が結合し、それにp300の会合がかかわること、p53依存性の転写の抑制にはp53とCBPが関わることを見出した。さらにこの抑制系でTaxがCBP/p300に結合して、CBP/p300のDNAへの会合を阻害していることを示した。これらのことから、TaxはCBP/p300に結合し、この複合体中のTaxがDNA結合蛋白に親和性がないときには転写を阻害し、親和性の強いときには転写を活性化するという、転写の活性化と抑制の統一的機構を提唱した。CBP/p300は極めて多くの遺伝子発現に関わるので、Taxの転写制御に関わるカスケードは予想より大きいものであると予想された。