標的遺伝子組換えによる変異マウスを用いたB細胞シグナル伝達の研究

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リンパ球B細胞の抗原受容体である表面免疫グロブリンM(sIgM)が抗原あるいは抗IgM抗体によって架橋されると、成熟B細胞は活性化、増殖し、さらに抗体産生細胞へと分化するが、一方、未熟B細胞はアポトーシスを起こす。同一の抗原受容体からのシグナルがどうしてこのような異なる細胞反応を誘導するのかは依然不明であるが、この問題は免疫学的寛容、ひいては自己免疫発症のメカニズムを理解する上で重要でいる。これを解決するには、sIgMから上記のような細胞反応に至るまでのシグンナル伝達機構を分子レベルで明らかにしなくてはならない。sIgMが架橋されると、直ちにsIgMと会合するLyn,Blk,Fyn,Syk等の非受容体型チロシンキナーゼ(NRTK)が活性化され、さらにこのNRTKの基質である種々の細胞内蛋白のリン酸化が誘導される。我々が単離した血球系細胞特異的に発現する遺伝子HS1の産物はその中の一つであり、in vitroではLyn,Blk,FynといったいわゆるSrc型NRTKのSH2ドメインと強く結合することが最近示された。sIgMからのシグナル伝達におけるHS1の役割を明らかにするために、我々はジーンターゲティングの手法を用いてHS1欠損マウスを作製し、解析した。その結果、HS1欠損マウスのB及びT細胞はsIgMやTCRの架橋による増殖反応が弱いこと、腹腔内抗IgM抗体注入によって誘導される腹腔B細胞のアポトーシスが抑制されていること、胸腺非依存性抗原に対する抗体産生能が低下していること、自己特異的G胸腺細胞の除去(陰性選択)が不完全なことなどが明らかになった。従って、HS1は細胞活性化あるいは増殖だけでなくアポトーシスに至る抗原受容体からのシグナル伝達にも重要な役割を果たしていることが示唆された。