居住環境の変化によるアレルギー性疾患の増加-即時型アレルギーの生理学的意義-

生活环境变化导致过敏性疾病增加 - 即时过敏的生理意义 -

基本信息

批准号：
06271246
负责人：
辻村亨
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1994
资助国家：
日本
起止时间：
1994 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

日本ではアレルギー性疾患が増加しておりこの原因は漠然と居住環境の変化のためと考えられている。アレルギー性疾患はマスト細胞がエフェクター細胞として機能する即時型アレルギー反応を基礎として起こる。KITレセプター・チロシンキナーゼのリガンドであるstem cell factor(SCF)はマスト細胞の最も重要な増殖因子である。マスト細胞欠損マウスはマダニのHaemaphysalis longicornis(H.L)を排除できないが正常培養マスト細胞を移植すると排除できるようになるのでマスト細胞を介した即時型アレルギー反応はダニの排除に役立つと考えられる。しかし移植したマスト細胞は増殖するのでどの程度のマスト細胞があればH.Lを排除できるのか決定できない。そこでマウスのKIT遺伝子の分子レベルの異常とマスト細胞数を対比することでどの突然変異の組み合わせによりどの程度のマスト細胞数をもつマウスを生産できるか検討し任意のマスト細胞数をもつマウスにおけるH.Lの排除能を調べる必要がある。キナーゼ領域に点突然変異をホモにもつ多くのマウスではそのマスト細胞数はKITのキナーゼ活性の程度に比例していた。W^n突然変異はキナーゼ領域の点突然変異であるにも拘わらずKITを細胞表面に発現しない。W^<sh>突然変異は発現を調節している制御領域の異常であることも明らかとなった。次にマスト細胞の腫瘍化にSCF/KIT系が参画しているか検討した。マウスのマスト細胞腫細胞株(P-815)、ラットのマスト細胞性白血病細胞株(RBL-2H3)、ヒトのマスト細胞性白血病細胞株(HMC-1)ではKITのキナーゼ領域の特定のアスパラギン酸がチロシンあるいはバリンに置換した結果、構成的にKITが活性化していた。KIT遺伝子には“gain-of-function"突然変異が存在しマスト細胞の腫瘍化に突然変異によるKITの構成的な活性化が関与していることが示唆された。増加しているアレルギー性疾患の中には環境変異原が誘発したKIT遺伝子の“gain-of-function"突然変異により増殖したマスト細胞が関与する病態も存在するものと思われる。

在日本，过敏性疾病正在上升，原因被认为是由于生活环境的变化所致。过敏性疾病基于直接的过敏反应，其中肥大细胞充当效应细胞。干细胞因子（SCF）是一种试剂盒受体酪氨酸激酶的配体，是肥大细胞中最重要的生长因子。肥大细胞缺陷型小鼠无法消除tick虫的longicornis（H.L），但可以通过植入正常培养的肥大细胞来消除，因此可以通过肥大细胞立即进行过敏反应，被认为可用于消除tick虫。但是，由于移植的肥大细胞增殖，因此无法确定可以消除多少肥大细胞。因此，有必要检查哪些突变可以与可以与小鼠基因基因的分子水平异常相比产生小鼠，并研究在具有任意肥大细胞的小鼠中排除H.L的能力。在许多同源突变激酶区域的小鼠中，肥大细胞的数量与试剂盒的激酶活性程度成正比。 W^n突变是激酶区域中的点突变，但在细胞表面没有表达套件。还揭示了W^<sh>突变是调节表达的调节区域中的异常。接下来，我们研究了SCF/套件系统是否参与肥大细胞的肿瘤化。在小鼠肥大细胞系（P-815）中，大鼠肥大细胞白血病细胞系（RBL-2H3）和人类肥大细胞白血病细胞系（HMC-1），由于用酪氨酸或谷氨酸的基因酶区域中特异性天际酸区域替代了特异性天然酸。试剂盒基因具有“功能获得”突变，表明通过突变对试剂盒的本构激活与肥大细胞的肿瘤发生有关。人们认为，由于环境诱变诱导的套件基因中的“功能获得”突变，也存在涉及肥大细胞的病理学。