がん細胞の転移と浸潤の分子生物学

細胞外マトリックスは多細胞生物の組織構造を維持する為の物理的な骨組みであると同時に細胞増殖・機能制御にも重要な役割を果たす。組織の機能維持、損傷の修復や発生過程での組織改編を伴う器官形成時には細胞外マトリックス成分の合成と分解が必要であり、厳密に制御されている。がんではその両方に異常が有り、細胞外マトリックスの分解の亢進と不完全な産生が認められ、がんの浸潤・転移を容易にする。本研究では特に細胞外マトリックス分解系の亢進によるがん浸潤の実体を明らかにし、その制御法を開発することを目指している。膜貫通構造を持つ新しいマトリックスメタロプロテアーゼ等による潜在型マトリックスメタロプロテアーゼの細胞の表層での活性化機構の解析等を手がかりとして、特定の細胞が細胞外マトリックス改変の引き金を引き機構を解明する。また、その生物学的な役割を明らかにすると同時にがん細胞においてはどのような制御異常が有るのかを解明する。1.模型マトリックスメタロプロテアーゼ(MT1-MMP)の活性化酵素がfurinであることが明らかになった。2.MT1-MMPのリコンビナント酵素を用いて活性測定システムが確立し、細胞外基質分解の特異性が明らかになった。3.MT1-MMPの癌組織に於ける発現の検索が更に進んだ。特に、ヒト乳がん組織ではMT1-MMPがMT2-MMPおよびMT3-MMPに対して最も高頻度に発現していることが明らかになった。4.カルポンニン遺伝子のノックアウトマウスが作成され、平滑筋細胞の形態維持や線維芽細胞及び骨芽細胞の増殖抑制が観察された。5.ラットNDPキナーゼ/Nm23アイソフォームの結晶構造が明らかとなった。aアイソフォームに特徴的なV1領域はNDPキナーゼのG蛋白質依存性の桿体外節膜との相互作用に重要であることが明らかとなった。

細胞外マトリックスは多細胞生物の組織構造を維持する為の物理的な骨組みであると同時に細胞増殖・機能制御にも重要な役割を果たす。組織の機能維持、損傷の修復や発生過程での組織改編を伴う器官形成時には細胞外マトリックス成分の合成と分解が必要であり、厳密に制御されている。がんではその両方に異常が有り、細胞外マトリックスの分解の亢進と不完全な産生が認められ、がんの浸潤・転移を容易にする。本研究では特に細胞外マトリックス分解系の亢進によるがん浸潤の実体を明らかにし、その制御法を開発することを目指している。膜貫通構造を持つ新しいマトリックスメタロプロテアーゼ等による潜在型マトリックスメタロプロテアーゼの細胞の表層での活性化機構の解析等を手がかりとして、特定の細胞が細胞外マトリックス改変の引き金を引き機構を解明する。また、その生物学的な役割を明らかにすると同時にがん細胞においてはどのような制御異常が有るのかを解明する。1.模型マトリックスメタロプロテアーゼ(MT1-MMP)の活性化酵素がfurinであることが明らかになった。2.MT1-MMPのリコンビナント酵素を用いて活性測定システムが確立し、細胞外基質分解の特異性が明らかになった。3.MT1-MMPの癌組織に於ける発現の検索が更に進んだ。特に、ヒト乳がん組織ではMT1-MMPがMT2-MMPおよびMT3-MMPに対して最も高頻度に発現していることが明らかになった。4.カルポンニン遺伝子のノックアウトマウスが作成され、平滑筋細胞の形態維持や線維芽細胞及び骨芽細胞の増殖抑制が観察された。5.ラットNDPキナーゼ/Nm23アイソフォームの結晶構造が明らかとなった。aアイソフォームに特徴的なV1領域はNDPキナーゼのG蛋白質依存性の桿体外節膜との相互作用に重要であることが明らかとなった。