癌細胞表層における細胞外マトリックス分解制御機構の解析

癌细胞表层细胞外基质降解控制机制分析

• 批准号: 09256207
• 负责人: 清木 元治
• 金额: $ 46.08万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09256207/
• 关键词: MMP; MT-MMP; GPI; マトリックスメタロプロテアーゼ; 膜型酵素; がんの浸潤・転移; MT1-MMP; 細胞外基質分解酵素; 細胞形態変化; 癌; 浸潤転移

癌細胞の浸潤には細胞外基質の分解を必要とする。膜型マトリックスメタロプロテアーゼ(MT-MMP)は細胞表層で機能する酵素であることから、癌細胞の浸潤過程に用いられる主要な酵素と考えられている。1)MT1-MMPの局在は、細胞の運動に伴って他の細胞運動装置と連動して制御されている可能性がある。細胞運動はアクチン細胞骨格の制御を介して行われることから、MT1-MMPと細胞内骨格系の関連を解析した。その結果、MT1-MMPの局在はアクチンに一致しており、アクチンの状態をサイトカラシンD処理によって変化させるとMT1-MMPの局在もそれに伴って変わることを示した。2)MT1-MMPの生理的な機能を解析するモデル系として遺伝子欠損マウスを作成した.MT1-MMPはゼラチナーゼAの活性化因子として報告したが、実際に遺伝子欠損マウスの組織ではゼラチナーゼAの活性化がなく、仮説の最終的な証明となった。欠損マウスの着床、胎児の成長、出産は正常であったが、その後の成長が阻害され、数週間で成熟個体に成長することなく死亡した。その際の顕著な変異は骨形成阻害であった。3)MT4-MMPは他の4種類のMT-MMPと比較して相同性が低い。特にカルボキシ末端側の疎水性アミノ酸配列の特徴が他のMT-MMPsと異なることからその解析を行い、MT4-MMPがMMPの中では始めてのGPIによる細胞膜結合酵素であることを示した。

The invasion of cancer cells is necessary for the breakdown of extracellular matrix. Membrane type MMP (MT-MMP) is a functional enzyme on the surface of cells and is used in the invasion of cancer cells. 1) MT1-MMP may play a role in cell movement and control the mechanism of cell movement. Analysis of the relationship between MT1-MMP and intracellular skeletal system The results show that MT1-MMP is consistent with the status of MT1-MMP. 2) The physiological function of MT1-MMP is analyzed, and the activation factor of MT1-MMP is reported. The activation factor of MT1-MMP is reported. The activation factor of MT1-MMP is reported. Implantation, fetal growth, birth, post-mature growth, and death It's not easy to get rid of it. 3)MT4-MMP has low similarity among other 4 types of MT-MMP. In particular, the characteristics of the hydrophobic amino acid arrangement on the terminal side of the kallikrane were analyzed in relation to other MT-MMPs, and it was shown that MT4-MMP is a cell membrane-bound enzyme that is the first GPI in MMPs.

项目成果

Itoh, Y. et al.: "Membrane-type 4 matrix metalloproteinase (MT4-MMP, MMP-17) is a glycosylphosphatidyl inositol (GPI)-anchored proteinase"J. Biol. Chem.. 274. 34260-34266 (1999)

Itoh, Y. 等人：“膜型 4 基质金属蛋白酶（MT4-MMP、MMP-17）是一种糖基磷脂酰肌醇 (GPI) 锚定的蛋白酶”J.

Kajita, M. et al.: "Human Membrane Type-4 Matrix Metalloproteinase (MT4-MMP) is encoded by a novel major transcript"FEBS Letter. 457. 353-356 (1999)

Kajita, M. 等人：“人膜 4 型基质金属蛋白酶 (MT4-MMP) 由新的主要转录本编码”FEBS Letter。

Nakamura, H: "Enhanced production and activation of progelatinase a mediated by membrane-type 1 matrix metalloproteinase in human papillary thyroid carcubinas"Cancer Res. 59. 467-473 (1999)

Nakamura, H：“人乳头状甲状腺癌中膜 1 型基质金属蛋白酶介导的原明胶酶 a 的产生和激活增强”癌症研究。

清木元治: "Membrane-type matrix metalloproteinase-1(MT1-MTP) gene is overexpressed in highly invasive hepatocellular carcinomas." J.Hepatology. 28. 231-239 (1998)

Motoharu Kiyoki：“膜型基质金属蛋白酶-1 (MT1-MTP) 基因在高度侵袭性肝细胞癌中过度表达。”J.Hepatology 28. 231-239 (1998)

清木元治: "TIMP-2 promotes activation of progelatinase A by membrane-type 1 matrix metalloproteinase immobilized on Agarose Beads." J.Biol.Chem.273. 16098-16103 (1998)

Motoharu Kiyoki：“TIMP-2 通过固定在琼脂糖珠上的膜型 1 基质金属蛋白酶促进原明胶酶 A 的活化。J.Biol.Chem.273 (1998)。