細胞外基質分解とがん細胞の浸潤制御機構

细胞外基质降解与癌细胞侵袭控制机制

• 批准号: 12215023
• 负责人: 清木 元治
• 金额: $ 179.9万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12215023/
• 关键词: がん; 浸潤・転移; マトリックスメタロプロテアーゼ; MT1-MMP; MMP-2; CD44; ラミニン; 癌細胞; 細胞外基質; MTCBP-1; ヒアルロン酸; 膜型マトリックスメタロプロテアーゼ; 細胞運動; 浸潤転移; メタロプロテアーゼ; MMP-7; CD82; インテグリン

膜型マトリックスメタロプロテアーゼ(MT1-MMP)は、細胞上で細胞外基質分子や接着分子を切断することにより、がん細胞の浸潤や増殖を制御するプロテアーゼである。今年度は、その基質であるCD44とラミニン5に着目してその作用を解析した。接着分子であるCD44はMT1-MMPと結合し、MT1-MMPの局在を制御すると同時にMT1-MMPによって切断される。今回、MT1-MMPによるCD44の切断部位を決定し、切断部位特異的な抗体を作成した。その結果、MT1-MMPがCD44の主たる切断酵素であるADAMとは異なる部位を切断すること、また、MT1-MMPによる切断が腫瘍部において亢進していることを明らかにした。MT1-MMPはラミニン5に対しても切断活性を持つと同時に、ラミニン上での細胞運動を亢進させる。今回、ラミニン5のgamma2モノマー鎖はヘテロトリマーで存在する分子に比べて10倍の感受性でMT1-MMPによってプロセッシングされEGF様活性を持つ断片を生成することを明らかにした。CD44およびラミニン5のプロセッシングに関与すると報告されている他のプロテアーゼとの関係で、MT1-MMPが担当する部分の理解が深まった。

Membrane type マ ト リ ッ ク ス メ タ ロ プ ロ テ ア ー ゼ (MT1 MMP) は, や で extracellular matrix molecules on cell and molecular を cut す る こ と に よ り, が の ん cell infiltrate や raised colonization を suppression す る プ ロ テ ア ー ゼ で あ る. This year, the である and そ <s:1> matrix であるCD44とラ ニ ニ <e:1> 5に focuses on the <s:1> てそ てそ を function を analysis た た. Then molecular で あ る CD44 は MT1 MMP - と combining し, MT1 MMP の bureau in を suppression す る と simultaneously に MT1 MMP - に よ っ て cut さ れ る. This time, the を cutting site of MT1-MMPによるCD44 is determined by を, and the な antibody specific to the cutting site is を to form <s:1> た. そ の results, MT1 MMP が CD44 の main た る cut enzyme で あ る ADAM と は different な を る parts cut す る こ と, ま た, MT1 MMP に よ る cut が swollen sores of に お い て hyperthyroidism し て い る こ と を Ming ら か に し た. MT1 MMP - は ラ ミ ニ ン 5 に し seaborne て も cut active を hold つ と に, at the same time ラ ミ ニ ン on で の cell movement を hyperthyroidism さ せ る. Today, back ラ ミ ニ ン 5 の gamma2 モ ノ マ ー lock は ヘ テ ロ ト リ マ ー exist で す る molecular に than べ て 10 times の susceptibility で MT1 MMP - に よ っ て プ ロ セ ッ シ ン グ さ れ EGF others active を hold つ を fragment generated す る こ と を Ming ら か に し た. CD44 お よ び ラ ミ ニ ン 5 の プ ロ セ ッ シ ン グ に masato and す る と report さ れ て い る he の プ ロ テ ア ー ゼ と の masato で, MT1 MMP - が bear す る part の が deep ま っ た.

项目成果

Uekita T, Itoh Y, Yana I, Ohno H, Seiki M: "Cytoplasmic tail dependent internalization of membrane-type 1 matrix metalloproteinase(MT1-MMP)is important for its invasion-promoting activity"Journal of Cell Biology. 155. 1345-1356 (2001)

Uekita T、Itoh Y、Yana I、Ohno H、Seiki M：“膜型 1 基质金属蛋白酶 (MT1-MMP) 的细胞质尾部依赖性内化对其侵袭促进活性很重要”《细胞生物学杂志》。

木全弘治 他: "Abnormal accumulation of hyaluronan matrix diminishes contact-inhibition of cell growth and promotes cell migration"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99. 3609-3614 (2002)

Hiroharu Kimata 等人：“透明质酸基质的异常积累减少了细胞生长的接触抑制并促进了细胞迁移”，美国科学院院刊 99. 3609-3614。

Nabeshana,K., et al.: "Front-cell-specific expression of MT1-MMP and gelatinase A during cohort migration of colon carcinoma cells induced by HGE"Cancer Research. 60. 3364-3369 (2000)

Nabeshana,K. 等人：“HGE 诱导的结肠癌细胞群体迁移过程中 MT1-MMP 和明胶酶 A 的前细胞特异性表达”癌症研究。

清木元治: "Membrane-type 1 matrix metalloproteinase : a key enzyme for tumor invasion"Cancer Letters. 194巻. 1-11 (2003)

Motoharu Kiyoki：“膜1型基质金属蛋白酶：肿瘤侵袭的关键酶”Cancer Letters 194. 1-11 (2003)。

清木元治 他: "Role of pericellular proteolysis by membrane-type 1 matrix metalloproteinase in cancer invasion and angiogenesis"Cancer Metastasis Review. 22巻. 129-143 (2003)

Motoharu Kiyoki 等：“膜型 1 基质金属蛋白酶的细胞周蛋白水解在癌症侵袭和血管生成中的作用”癌症转移评论，第 22 卷，129-143（2003 年）。