ポリ(ADP-リポ-ス)合成阻害剤による癌遺伝子脱落の分子機構と化学療法への応用

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1.ポリ(ADP-リポ-ス)シンテターゼ阻害剤のスクリーニング.数年来報告してきた同酵素阻害剤のリストに今回新たに,中等度(IC_<50>が1μM〜1mM)の阻害剤としてPhIPなどのヘテロサイクリックアミン,ベンジルなどのベスナリノン誘導体,各種6(5H)-フェナントリジノン誘導体、クマリン誘導体およびリン脂質を発見,追加した。2.ポリ(ADP-リポ-ス)シンテターゼ阻害剤による胚性腫瘍細胞の分化誘導マウスから株化されたテラトカルシノーマEC細胞の培養系を用いて,各種阻害剤の分化誘導能を調査した。その結果,今回新たに見出した阻害剤のいくつか(Ph1P,ベンジルベスナリノンなど)がEC細胞を,既知の誘導物質(レチノイン酸や3-アミノベンズアミド)以上に効率よく,神経系細胞などへ分化誘導することを見出した。3.分化誘導過程におけるポリ(ADP-リポ-ス)代謝の変動の解析上記テラトカルシノーマ細胞をレチノイン酸で分化誘導させる際,各時点で細胞ホモジネートを調製し,ウェスタンプロット法でポリ(ADP-リポ-ス)と同じシンテターゼ活性の変動を解析した。その結果,一般に腫瘍細胞の分化に際しては,ポリ(ADP-リポ-ス)シンテターゼ活性が(したがってポリマー量も)低下するとされているのに対し,少なくともレチノイン酸/テラトカルシノーマEC細胞の系では,低下する前のごく初期(1日以内)に一時的な亢進を示すことを見出した。この知見は,分化誘導にDNAの断片化が何らかの関連をもつことを示唆すると考えられる。