ヒト発がんにおける複製・修復遺伝子の変異

人类致癌过程中复制和修复基因的突变

• 批准号: 07272103
• 负责人: 石川 隆俊
• 金额: $ 64.9万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07272103/
• 关键词: ミューテーター遺伝子; 突然変異上昇; 遺伝子多型; 多型タンパク不安定性; replication error; hMSH3; E2F4; 遺伝子変異; DNA複製; DNA修復; ミスマッチ修復; MTH1遺伝子; メチルトランスフェラーゼ; ヒト腫瘍; APエンドヌクレアーゼ

細胞には自然突然変異を抑える10種以上の遺伝子群が存在する。これらのミューテ-タ遺伝子の異常が自然突然変異率の上昇を来たし、ある種の癌が高頻度に発生することが予想される。人体腫瘍についてミュテーター遺伝子の異常の検索を行うことを目的とし、3年間の研究により以下の成果が得られた。石川らはO^6-メチルグアニン修復酵素MGMT遺伝子では、若年者胃癌での検索からcodon160にアミノ酸変化(Gly→Arg)を伴う多型を見いだし、この変異はによりベンジルグアニンに非感受性となることが報告された。また、鈴木らは日本人一般集団ではV1(codon84Leu→Phe)、V2(codon65Trp→Cys)、V3(codon180Gua→Ade)の遺伝子多型が存在し、V2MGMT蛋白は極めて不安定であり、MGMT活性の個体差の一因であることを見いだした。検索を行った限り、腫瘍での遺伝子変異は無かった。島田らにより単離されたミスマッチ修復遺伝子hMSH3で、折茂らは造血器悪性腫瘍60%で発現の消失ないし低下が認められることを見いだした。また、清水、折茂らはmicrosatellite instabilityを示した大腸癌20例中12例においてエクソン7(A)8リピートでframe shiftを認め、さらに清水らが大腸癌で変異を発見したE2F4の3塩基リピート変異がその内の9例に観察されたことからhMSH3遺伝子変異がE2F4遺伝子変異を誘発することで癌化する可能性が示唆される。MTH1蛋白はヌクレオチドプール中の8-oxo-dGTPの浄化を行う。中別府らは肝癌104例、肺癌186例、健常人400例について、また、石川らは乳癌、大腸癌、胃癌、胃ポリ-プ、腎癌、肝芽腫でMTH1遺伝子変異の検索を行い、codon83に2つの対立遺伝子codon83(Val→Met)の多型を認めた。多型のホモ接合体頻度は健常人に比べ肝癌患者及び肺癌患者で高い傾向があり、熱不安定性を示すが多型では発現mRNAのsplicing variantの割合が変化し、連鎖不均衡が生じているためであることが明らかになった。また、石川らは肝芽腫1例ではじめて癌部での体細胞変異(codon72、TTC→TCT)を認めた。中別府らはMTH1発現は細胞増殖の盛んな胸腺、精巣、胎児組織で高く、増殖刺激を与えた末消リンパ球で転写促進が起こることを示した。また、癌組織においても石川らは食道癌部で正常部に比べ、発現上昇していることを示した。

There are more than 10 kinds of genetic subgroups in cells that change suddenly and naturally. The abnormal rate of natural and sudden changes in these genes is expected to increase with the occurrence of high frequency of cancer. 3 years of research on human tumor development and abnormal gene expression have yielded results. Ishikawa's O^6-protein repair enzyme MGMT gene is reported to be associated with polymorphism in gastric cancer in young people, such as codon160 and non-susceptibility (Gly→Arg). The Japanese general population consists of V1(codon84Leu→Phe), V2(codon65Trp→Cys), V3(codon180Gua→Ade) and V2MGMT protein. The only way to do this is to change your mind. Shimada's hematopoietic tumors disappeared 60% of the time. 12 of 20 cases of colorectal cancer showed microsatellite instability, including 7(A), 8 (B), 8 (C), 9 (D), and 9 (E). MTH1 protein is transformed into 8-oxo-dGTP in the protein chain. In Nakabeppu, there were 104 cases of liver cancer, 186 cases of lung cancer, 400 cases of healthy people, and Ishikawa, breast cancer, colorectal cancer, gastric cancer, gastric cancer, renal cancer, and liver cancer. MTH1 gene mutation was detected in different patterns, and codon83(Val→Met) was detected in two pairs. The frequency of polytype conjugations is higher in patients with liver cancer and lung cancer than in patients with liver cancer and lung cancer. One case of liver bud swelling was identified as codon72, TTC→TCT. MTH1 in Beppu shows that the proliferation of thymus, sperm and fetal tissues is stimulated by proliferation and the proliferation of sperm is promoted by proliferation. Ishikawa's cancer tissue was found to be higher than normal tissue.

项目成果

Higashikawa, K., Yokozaki, H., et al.: "Evaluation of CD44 transcription variants in human digestive tract carcinomas and normal tissues." Int. J. Cancer. 64(in press). (1996)

Higashikawa, K.、Yokozaki, H. 等人：“人类消化道癌和正常组织中 CD44 转录变异的评估。”

Otsuka, M., Suzuki, T., et al.: "Polymorphism in the human O^6-methylguanine-DNA methyltransferase gene detected by PCR-SSCP analysis." Pharmacogenetics. (in press).

Otsuka, M.、Suzuki, T. 等人：“通过 PCR-SSCP 分析检测到的人类 O^6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶基因的多态性。”

Oda,H., Ishikawa,T.et al.: "Loss of p53 is an early event induction of brain tumors in mice by transplacental carcinogen exposure." Cancer Research. 57. 646-650 (1997)

Oda,H.、Ishikawa,T.等人：“p53 缺失是通过胎盘致癌物暴露诱发小鼠脑肿瘤的早期事件。”

Nakagawa.Y., Akiyama K.et al.: "cDNA cloning,sequence analysis and expression of a mouse 44-kDa nuclear protein copurified with DNA repair factors for acid-depurinated DNA." Acta Med.Okayama. 51. 195-206 (1997)

Nakakawa.Y.、Akiyama K.等人：“与酸脱嘌呤 DNA 的 DNA 修复因子共纯化的小鼠 44-kDa 核蛋白的 cDNA 克隆、序列分析和表达。”

Otsuka,M.,Suzuki,T.et al.: "Polymorphism in the human O^6-methylguanine-DNA methyltransferase gene detected by PCR-SSCP analysis." Pharmacogenetics. 6. 361-363 (1996)

Otsuka,M.,Suzuki,T.et al.：“通过 PCR-SSCP 分析检测人类 O^6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶基因的多态性。”