宿主・臓器環境とイニシエーションリスクの変動

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本年度中に班員によってなされた3つの主要な所見を述べる1.MNNGによる誘発変異はG:C→A:Tへのトランジション型のみであり、標的遺伝子上の限られた部位に極めて特異的に生じていた。また標的遺伝子の転写の程度を変化させるとその程度に応じて変異誘発部位の特異性が変化した。アルキル化剤による変異はDNAの転写頻度が低い場合には5'-GG-3'の2番目のGが、転写頻度が高い場合には5'-TG-3'のGが誘発されやすく、またメチルトランスフェラーゼによる修復は変異誘発部位の特異性に影響を与えなかった。以上のように突然変異の形成部位がDNAの転写の影響によって変動することは重要な発見で発癌と遺伝子の特定の損傷部位との関係を考える上で示唆に富む知見である。2.色素性乾皮症(XP)A群の遺伝子は田中らによりクローニングされ、更に遺伝子ターゲッティング法によりXPのXPAC遺伝子(-/-)マウスが作成させた。このマウスはDMBAの皮膚塗布に極めて感受性が高く早期に皮膚の潰瘍の形成が認められ、DMBAの週一回繰り返し塗布により全例に早期にパピローマが発生した。TPAを用いた皮膚発癌2段階モデルについても同様の結果を得た。対照+/-及び+/+マウスではパピローマの発生は殆ど認められないか、あるいは-/-マウスに比べずっと遅れて発生した。XPAC(-/-)マウスは発癌物質に対し極めて高感受性で早期に腫瘍を発生する事が証明された。これらの事実はDNA損傷修復機構が発がんを抑制していることを直接生体モデルで証明したことである。3.鉄過剰は発がんのリスクファクターである。サラセミア症の輸血性過剰症について肝臓がんの報告がある。ミャンマー国の51名のサラセミヤ患者についてその大部分は自由鉄(活性酸素生成性)が高値を示していた。以上のように研究分担者は各々の実験系を工夫し、意欲的に取り組み、細胞動態、薬物代謝、自由鉄、DNA修復、DNAのミクロ環境によって発がんのイニシエーションがいかに変動するかを明らかにした。