宿主・臓器環境とイニシエーションリスクの変動

宿主/器官环境的变化和启动风险

• 批准号: 05151015
• 负责人: 石川 隆俊
• 金额: $ 13.63万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Cancer Research
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05151015/
• 关键词: 化学発癌; イニシエーション; 宿主・臓器環境; 発癌リスク; 細胞動態; DNA修復; 活性酸素; DNA鋳型活性

本年度中に班員によってなされた3つの主要な所見を述べる1.MNNGによる誘発変異はG:C→A:Tへのトランジション型のみであり、標的遺伝子上の限られた部位に極めて特異的に生じていた。また標的遺伝子の転写の程度を変化させるとその程度に応じて変異誘発部位の特異性が変化した。アルキル化剤による変異はDNAの転写頻度が低い場合には5'-GG-3'の2番目のGが、転写頻度が高い場合には5'-TG-3'のGが誘発されやすく、またメチルトランスフェラーゼによる修復は変異誘発部位の特異性に影響を与えなかった。以上のように突然変異の形成部位がDNAの転写の影響によって変動することは重要な発見で発癌と遺伝子の特定の損傷部位との関係を考える上で示唆に富む知見である。2.色素性乾皮症(XP)A群の遺伝子は田中らによりクローニングされ、更に遺伝子ターゲッティング法によりXPのXPAC遺伝子(-/-)マウスが作成させた。このマウスはDMBAの皮膚塗布に極めて感受性が高く早期に皮膚の潰瘍の形成が認められ、DMBAの週一回繰り返し塗布により全例に早期にパピローマが発生した。TPAを用いた皮膚発癌2段階モデルについても同様の結果を得た。対照+/-及び+/+マウスではパピローマの発生は殆ど認められないか、あるいは-/-マウスに比べずっと遅れて発生した。XPAC(-/-)マウスは発癌物質に対し極めて高感受性で早期に腫瘍を発生する事が証明された。これらの事実はDNA損傷修復機構が発がんを抑制していることを直接生体モデルで証明したことである。3.鉄過剰は発がんのリスクファクターである。サラセミア症の輸血性過剰症について肝臓がんの報告がある。ミャンマー国の51名のサラセミヤ患者についてその大部分は自由鉄(活性酸素生成性)が高値を示していた。以上のように研究分担者は各々の実験系を工夫し、意欲的に取り組み、細胞動態、薬物代謝、自由鉄、DNA修復、DNAのミクロ環境によって発がんのイニシエーションがいかに変動するかを明らかにした。

The main findings of this year's shift were described in the following paragraphs: 1. MNNG induced variation G: C → A:T induced variation G: A: T induced variation G:C→A:T induced variation G:C→A:T induced variation G:C: T induced variation G: A:T induced variation G:C→A: T induced variation G: T induced variation G: A: T induced variation G: A: T induced The degree of transcription of the target gene has changed. The degree of transcription of the target gene has changed. The specificity of the site of differentiation has changed. In the case of low writing frequency of DNA, the G of 5'-TG-3'and the G of 5'-TG-3' are induced, and in the case of high writing frequency, the G of 5'-TG-3'is induced. The above changes in the formation of sites for DNA transcription affect the development of important findings, cancer development, and specific damage sites, and the relationship between these findings and knowledge. 2. Xeroderma pigmentosum (XP) group A gene is produced by XPAC gene (-/-). The skin coating of DMBA is very sensitive to the early stage of skin ulcer formation. TPA is used to develop skin cancer in 2 stages. For +/-and +/-it's not going to happen. XPAC(-/-) is a highly sensitive and early cancer inhibitor. The DNA damage repair mechanism was found to be inhibited by direct biological evidence. 3. I'm sorry. I'm sorry. Report on the occurrence of transfusion-related diseases Most of the 51 patients in China showed high values for free iron (active acid production). The above research partners are involved in the development of various systems, such as time, desired organization, cell dynamics, metabolism, free iron, DNA repair, and DNA metabolism.

项目成果

根本 信雄: "Activation of Cyplal and Cypla2 genes in adult mouse hepatocytes in primary culture." Jpn.J.Cancer Res.84. 272-278 (1993)

Nobuo Nemoto：“原代培养中成年小鼠肝细胞中 Cyplal 和 Cypla2 基因的激活”Jpn.J.Cancer Res.84 (1993)。

田ノ岡 宏: "Effect of an inhibitor of tumor promotion,-difluoromethylornithine,on tumor induction by repeated beta irradiation in mice." Jpn.J.Cancer Res.84. 34-36 (1993)

Hiroshi Tanooka：“肿瘤促进抑制剂二氟甲基鸟氨酸对小鼠重复 β 辐射诱导肿瘤的影响”Jpn.J.Cancer Res.84（1993）。

石川 隆俊: "O^6-methylguanine-DNA methyltransferase protects against nitrosamine-induced hepatocarcinogenesis." Proc.Natl.Acad.Sci.USA.90. 6468-6472 (1993)

Takatoshi Ishikawa：“O^6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶可防止亚硝胺诱导的肝癌发生。”Proc.Natl.Acad.Sci.USA.90 (1993)。

岡田 茂: "Transforming growth factor-expression of renal proximal tubules in Wister rats treated with ferric and aluminum nitrilotriacetate." Jpn.J.Cancer Res.84. 649-650 (1993)

Shigeru Okada：“用次氮基三乙酸铁和铝处理的 Wister 大鼠肾近端小管的转化生长因子表达。Jpn.J.Cancer Res.84 (1993)。”

中鶴 陽子: "O^6-methylguanine-DNA methyltransferase activity in human lung persists with advancing age." Gerontology. (in press). (1994)

Yoko Nakatsuru：“人肺中的 O^6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶活性随着年龄的增长而持续存在。”（出版中）。