AhR遺伝子欠損マウスの発癌抵抗性に関する研究

AhR基因缺陷小鼠的抗肿瘤性研究

• 批准号: 11138216
• 负责人: 石川 隆俊
• 金额: $ 2.88万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11138216/
• 关键词: AhR遺伝子; 遺伝子ノックアウトマウス; ベンツピレン; 発がん感受性; 芳香族炭化水素; p450CYP1A1; 薬物代謝酵素; 転写誘導

環境中のダイオキシン、ベンツピレン(BP)を始めとする芳香族炭化水素類は体内に入って、細胞内の芳香族炭化水素受容体(Aryl-hydrocarbon receptor;AhR)と会合する事により薬物代謝酵素p450CYP1A1遺伝子等の転写誘導を起こす。その結果、芳香族炭化水素化合物は代謝を受け、発癌性物質へと転換する。本研究ではAhR遺伝子ノックアウトマウス(AhRマウス)におけるBPに対する発がん抵抗性について検討した。雄性AhR(-/-)マウス、AhR(+/-)マウス及び正常対照AhR(+/+)マウスについてBP2mgを投与後3日目の皮膚及び肝臓でのp450CYP1A1の発現を検討したところ、AhR(-/-)マウスでは発現は認められなかった。また各genotypeのマウスについてBP2mgを1日目及び8日目の計2回皮下投与し経過観察した。AhR(+/-)マウス及び正常対照AhR(+/+)マウスではBPの皮下注射後16週後には100%の動物に腫瘍が発生した。しかし、AhR(-/-)マウスは投与後腫瘍の発生は全く観察されなかった。また、雌性AhR(-/-)マウス、AhR(+/-)マウス及びAhR(+/+)マウスの背部皮膚にBP200μgを週一回連続的に塗布した実験においてもAhR(+/-)マウス及び正常対照AhR(+/+)マウスでは28週までに93%の動物に腫瘍の形成が認められたのに対し、AhR(-/-)マウスでは腫瘍は全く発生しなかった。BPによる発がんにはAhRを介した薬物代謝酵素誘導が重要であることが示された初めての知見である(Proc.Acad.Sci.USA18:779-782,2000)。

In the environment, there is an initial induction of aromatic hydrocarbon receptors (AhR) into the body, and an induction of the expression of the enzyme p450 CYP1A1 gene. As a result, aromatic hydrocarbon compounds are metabolized and transformed into carcinogenic substances. In this study, we investigated the resistance of AhR gene to BP. The expression of p450 CYP1A1 in the skin and liver of male AhR (-/-), AhR (+/-) and normal controls was investigated 3 days after AhR (+/+) treatment with BP 2 mg. Each genotype was tested with BP 2 mg for 1 day and 2 times for 8 days. AhR (+/-) and normal control AhR (+/+) were found in 100% of animals 16 weeks after BP subcutaneous injection.しかし、AhR(-/-)マウスは投与后肿疡の発生は全く観察されなかった。AhR (+/-), AhR (+/+), AhR (+/+), AhR (+/-), AhR BP is the most important factor in the development of AhR and the induction of metabolic enzymes (Proc. Acad. Sci. USA 18:779 - 782, 2000).

项目成果

T. Kawada, T. Ishikawa et al.: "Precise identification of gene products in hearts after in vivo gene trasfection, using sendai virus-coated proteoliposomes"Biochemical and Biophysical Research Communications. 259. 408-413 (1999)

T. Kawada、T. Ishikawa 等人：“使用仙台病毒包被的蛋白脂质体，在体内基因转染后精确鉴定心脏中的基因产物”生物化学和生物物理研究通讯。

Y, Terauchi, T, Ishikawa et al.: "Increased insulin sensitivity and hypoglysaemia in mice lacking the p85 α subunit of phosphoinositide 3-kinase"Nature Genetics. 21. 230-240 (1999)

Y、Terauchi、T、Ishikawa 等：“缺乏磷酸肌醇 3-激酶 p85 α 亚基的小鼠的胰岛素敏感性增加和低血糖”《自然遗传学》21. 230-240 (1999)。

H. Nozawa, T. Ishikawa et al.: "Loss of transcription factor IRF-1 affects tumor susceptibility in mice carrying the Ha-ras transgene or nullizygosity for p53"Genes & Development. 13. 1240-1245 (1999)

H. Nozawa、T. Ishikawa 等人：“转录因子 IRF-1 的缺失会影响携带 Ha-ras 转基因或 p53 无效性的小鼠的肿瘤易感性”基因

Y. Shimizu, T. Ishikawa et al.: "Benzo [a] pyrene carcinogenicity is lost in mice lacking the aryl hydrocarbon receptor"Proc. Natil. Acad. Sci. USA. 97(2). 779-782 (2000)

Y. Shimizu、T. Ishikawa 等人：“缺乏芳基烃受体的小鼠中苯并[a]芘的致癌性消失”Proc。

T. Ishikawa et al.: "Inhibition DMBA initiation of skin cancer by IP6 in vivo initiation-promotion model"Anticancer Research. 19. 3749-3752 (1999)

T. Ishikawa 等人：“IP6 体内引发-促进模型抑制 DMBA 引发皮肤癌”抗癌研究。