発作性夜間血色素尿症(PNH)クローンの腫瘍性増殖機構の解析

阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）克隆的肿瘤生长机制分析

• 批准号: 07273256
• 负责人: 中熊 秀喜
• 金额: $ 2.69万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1995
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1995 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07273256/
• 关键词: 発作性夜間血色素尿症; 増殖機構; SCIDマウス; CD34陽性細胞; 骨髄幹細胞; 骨髄移植

発作性夜間血色素尿症(PNH)は造血幹細胞の変異に起因し、溶血、造血不全、血栓症など多彩な病態を呈する。最近判明した溶血機序以外は依然不明である。後天性幹細胞変異、クローン性増殖、正常造血抑制や白血病発生などPNHクローンは血液がんの特徴を有する。予想される増殖異常とその分子機構解明は複雑病態の理解に必須と考え、まず先天性重症複合免疫不全(SCID)マウスにPNHと正常骨髄のCD34^+細胞を移植し造血再構築能を比較検討した。マウスは予め放射線照射して自己造血や免疫能を抑制し、移植後はヒトサイトカインにて造血刺激を加え、経時的に末梢血、脾臓および骨髄における血液細胞を、ヒト血球特異抗体おびヒトDAFやCD59抗体を用いたフローサイトメトリーや免疫蛍光染色、さらにRT-PCRを用いたヒトPIG-A遺伝子検出法にて解析した。その結果、PNH骨髄移植マウスにのみヒト三血球が検出され、全てPNH表現形質を呈した。この造血は10箇月余続き、多能性PNH幹細胞由来と考えられた。正常造血は初期条件下で認められず、PNH幹細胞の造血優位が判明した。この優位は移植片生着率、増殖能や生存率により規定されるが、サイトカイン刺激強化で正常移植片造血も認められ生着率の差は考え難い。一方、PNH造血はサイトカイン刺激を必須とせず、PNHクローンの内因性増殖異常が示唆された。また、免疫障害の当マウスでは免疫監視機構逸脱性の生存優位も成立困難で、結局、PNHクローンの内因性増殖異常に起因する造血優位が最も妥当と考えられた。この増殖異常解明はPNH病態および血液がんの増殖異常解明にも貢献すると予想し、正常とPNHクローン間に発現差を認める遺伝子の中に責任遺伝子を検索している。なお,このPNH造血マウス(SCID-hu/PNH)は今後のPNH研究に格好の生体モデルになると思われる。

Progressive nocturnal hemoglobinuria (PNH) is a disease characterized by diverse causes of hematopoietic stem cells, hemolysis, hematopoiesis, thrombosis, and multiple pathologies. Recently identified hemolysis outside the order is still unknown Acquired stem cell differentiation, normal hematopoiesis, leukemia development, PNH, and blood characteristics To understand the molecular mechanisms of reproductive abnormalities and relapse, we must examine the comparative study of CD34^+ cell transplantation and hematopoietic reconstruction in patients with severe congenital immunodeficiency syndrome (SCID) and normal bone marrow. Hematopoiesis, immune function inhibition, post-transplant hematopoietic stimulation, peripheral blood, spleen, and bone marrow, hemocyte specific antibodies, DAF, CD59 antibodies, immunostaining, RT-PCR, and PIG-A gene detection were analyzed. The results of PNH bone graft showed that the three blood cells in the whole body were detected. The origin of pluripotent PNH stem cells is examined. Under normal hematopoietic initial conditions, the hematopoietic superiority of PNH stem cells was identified. The optimal position is the graft survival rate, proliferation ability, and survival rate. The optimal position is the graft survival rate, proliferation ability, and survival rate. On the one hand, PNH hematopoiesis must be stimulated, and PNH hematopoiesis must be stimulated. In addition, the immune system may be compromised due to the difficulty in establishing survival priorities for immune surveillance mechanisms, the outcome, and the cause of endogenous reproductive abnormalities in PNH. This abnormal growth solution is PNH pathological and blood abnormal growth solution, which contributes to the realization of the expected, normal and PNH abnormal occurrence difference, and the detection of the responsible gene in the middle of the gene. SCID-hu/PNH is a good biological model for future PNH research.

项目成果

Horikawa K.,et al.: "Cyclosporin-resposive pancytopenia and HLA class II alleles of a patient with poroxysmal nocturnal hemoglobinuria." Int.J.Hematol.(in press).

Horikawa K.,et al.：“一位患有多孔性睡眠性血红蛋白尿症的患者的环孢素反应性全血细胞减少症和 HLA II 类等位基因。”

Nakakuma H.,et al.: "Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clone in bone marrow of patients with pancytopenia." Blood. 85. 1371-1376 (1995)

Nakakuma H.等人：“全血细胞减少症患者骨髓中的阵发性睡眠性血红蛋白尿克隆。”

Nakakuma H.et al.: "Proposal for a classification of the clinical stages of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria." Blood. 86. 2051-2052 (1995)

Nakakuma H.等人：“阵发性睡眠性血红蛋白尿症临床阶段分类的提案。”