癌遺伝子導入ヒト細胞を使用したシグナル伝達制御による抗癌剤感受性の解析

使用转染癌症基因的人体细胞控制信号转导来分析抗癌药物敏感性

• 批准号: 08266247
• 负责人: 中野 修治
• 金额: $ 0.9万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08266247/
• 关键词: 癌遺伝子; 抗癌剤耐性; シグナル伝達; シスプラチン; チロシンキナーゼ; DNA修復機構

ヒト上皮細胞モデルであるHAG-1細胞に,ヒト癌で活性化している癌遺伝子群を導入し,抗癌剤感受性の変化とその機序を解析した.v-src,c-Ha-ras,v-rafなどシグナル伝達に関与している活性型癌遺伝子を導入し、細胞特性と抗癌剤感受性の変化を調べた.活性化rasは浸潤能や造腫瘍能とともにシスプラチン(CDDP)耐性を誘導したが,活性型rasにはこのような作用はなかった.このsrc導入細胞のCDDP耐性機序を,薬剤の取り込みや排出・細胞内解毒機構・DNA修復機構の面から解析を行った.その結果,srcによるCDDP耐性機序は,PKCやPI-3 kinaseと関連なく,DNA内架橋鎖修復の亢進によることが明かとなった.この耐性はsrcキナーゼ阻害剤であるHerbimycin Aで克服され,同時に架橋鎖修復能の低下が見られたため,srcキナーゼの活性化はDNA修復能を高める働きをもつことが示唆された.srcは乳癌・大腸癌に悪性度が高いほど強く発現しており浸潤能と転移能に相関がある.このため進行癌や転移癌におけるシスプラチン耐性にチロシンキナーゼ活性が関与している可能性が出てきた。またsrcは転写因子であるSTAT3を恒常性に活性化していることがわかり,耐性誘導機序にSTAT3と修復酵素,特に除去修復酵素ERCC1のmRNA発現との関与が示唆される.現在、ERCC1とsrcとの関連を調べている.更に,生体内で高効率に遺伝子導入できるアデノウイルスに抑制変異型分子(Dominant negative ras)や癌抑制遺伝子(wild type p53,Cyclin-dependent kinase inhibitor-p21WAF1/Sdi1を組み込んだ組み換えアデノウイルスベクターを使用し、各種癌遺伝子発現細胞に及ぼす影響を薬剤感受性やアポトーシスの面から解析することにより、遺伝子治療の化学療法への応用の可能性を探っている。

ヒ ト epithelial cells モ デ ル で あ る HAG に - 1 cell, ヒ ト carcinoma で activeness し て い る carcinoma heritage 伝 subgroup を import し, anti-cancer tonic susceptibility の variations change と そ の machine sequence analytical し を た. V - SRC, c - Ha - ras, v - raf な ど シ グ ナ ル 伝 da に masato and し て い る activity type but 伝 を import し, cancer cell features と cancer susceptibility The <s:1> change is in the を tone of べた. Activation of the ras は infiltration can be made swollen sores や と と も に シ ス プ ラ チ ン (CDDP) patience を induced し た が, ras activity type に は こ の よ う な role は な か っ た. こ の SRC import cell の CDDP patience machine sequence を, 薬 tonic の take り 込 み や eduction, detoxification institutions in cells, DNA repair agency の surface か ら parsing line を っ た. そ の As a result, the SRC に よ る CDDP patience machine sequence は, PKC や PI - 3 kinase と masato even な く, bridge lock within DNA repair の hyperthyroidism に よ る こ と が Ming か と な っ た. こ の patience は SRC キ ナ ー ゼ resistance against tonic で あ る Herbimycin A で overcome さ れ, at the same time に bridge lock repair can see low の が ら れ た た め, SRC キ ナ ー ゼ の activeness は DNA repair can を high め る 働 き を も つ こ と が in stopping さ れ た. SRC は breast cancer, colorectal cancer に 悪 high degree of sexual が い ほ ど strong く 発 now し て お り can infiltrate と planning phase can move に masato が あ る. こ の た め for cancer や planning move cancer に お け る シ ス プ ラ チ ン patience に チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ active が masato and し て い る possibility が out て き た. ま た SRC は planning write factor で あ る STAT3 を constancy に activeness し て い る こ と が わ か り, tolerance induction machine sequence に STAT3 と repair enzyme, especially に remove repair enzyme ERCC1 の mRNA 発 now と の masato and が in stopping さ れ る. Now, ERCC1 と SRC と の masato even を adjustable べ て い る. More に, born in vivo で traces of high rate of unseen に 伝 son import で き る ア デ ノ ウ イ ル ス に inhibition - different molecules (Dominant negative ras) や cancer inhibition of heritage 伝 child (wild type p53, Cyclin - dependent kinase Inhibitor - p21WAF1 / Sdi1 を group み 込 ん み だ group in え ア デ ノ ウ イ ル ス ベ ク タ ー を use し, all kinds of traces of cancer 伝 に 発 now cells and ぼ す influence を 薬 tonic susceptibility や ア ポ ト ー シ ス の surface か ら parsing す る こ と に よ り, but 伝 の chemotherapy treatment へ の 応 possibility with の を agent っ て い る.

项目成果

桝本直子,中野修治: "シグナル伝達とシスプラチン耐性" 癌と化学療法. (印刷中). (1997)

Naoko Masumoto、Shuji Nakano：“信号转导和顺铂耐药”癌症和化疗（1997 年）。

Taito Esaki et al.: "Schedule-dependent reversion of acquired cisplatin resistance by 5-FU in Cisplatin-resistant HST-1 human squamous carcinoma" International Journal of Cancer. 65. 479-484 (1996)

Taito Esaki 等人：“在顺铂耐药的 HST-1 人鳞癌中通过 5-FU 实现获得性顺铂耐药的时间表依赖性逆转”国际癌症杂志。

Hidesuke Fukazawa et al.: "Inhibitors of anchorage-independent growth affect the growth of transformed cells on poly HEMA-coated surfaces" International Journal of Cancer. 67. 876-882 (1996)

Hidesuke Fukazawa 等人：“锚定非依赖性生长的抑制剂影响转化细胞在聚 HEMA 涂层表面上的生长”国际癌症杂志。

Hiromitsu Fujishima et al.: "Inhibition by 5-FU of ERCCl and gamma-glutamylcysteine synthetase mRNA expression in a Cisplatin-resistant human carcinoma" Oncology Research. (in press). (1997)

Hiromitsu Fujishima等人：“5-FU对顺铂耐药人类癌症中ERCC1和γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶mRNA表达的抑制”肿瘤学研究。

Kosei Moriyama et al: "Hepatitis GB virus C genome in the serum of aplastic anemia patients receiving frequent blood transfusions" British Journal of Haematology. 96(in press). (1997)

Kosei Moriyama 等人：“频繁输血的再生障碍性贫血患者血清中的 GB 型肝炎病毒 C 基因组”英国血液学杂志。