水溶性タキソ-ル誘導体の合成研究

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我々は、以前パクリタクセルの水溶性を向上させることを目的として、2′位や7位の水酸基に配糖化した化合物を合成したが、その抗腫瘍活性はパクリタクセルに比べてかなり低かった。そこで今回、出発原料に10-DABを選び、その10位にグリコール酸誘導体を用いて配糖化することを検討した。グルコース誘導体のアノマーの分離はできなかった。また、マンノース誘電体はα-体のみ調製できた。ガラクトース誘導体はα-体とβ-体を作り分けることが可能になった。まず、グリコール酸誘導体を用いて7-TES-10-DABの10位の水酸基にエステルを行なった。このときアノマーから派生した異性体はそれぞれHPLCで分離した。続いて、13位の水酸基とフェニルイソセリン誘導体のエステル化を行なった後、パラジウム触媒下、ギ酸で処理することによって一挙に窒素上の保護基を外した。窒素をBocで保護した後、水素添加により、脱ベンジル化、続いてケイ素の保護を外すことによって10-α-GLG-DT, 10-β-GLG-DTを合成することができた。10-α-GAG-DT,10-β-GAG-DT,10-α-MAG-DTも同様の方法で合成した。P388白血病細胞を移植したマウスを使って10-α-GLG-DT, 10-α-GAG-DT, 10-β-GAG-DT, 10-α-MAG-DTの抗腫瘍効果を検討した。その結果、ガラクトースを配糖化した誘導体に顕著な活性が認められた。