可塑性遺伝子産物の構造と機能

シナプス活動による神経の可塑的変化は、発達期における神経回路網の形成だけでなく、記憶・学習などの脳の高次機能の素子過程と考えられている。神経の可塑性には伝達効率の変化だけでなく、シナプス結合の形態学的変化も伴い、特に記憶の長期保持(LTPの維持相)には後者の方が重要な役割を果たしている。本研究は、神経活動によるシナプス伝達効率の上昇、さらにシナプス結合の変化を引き起こす遺伝子(可塑性遺伝子)を単離し、遺伝子産物の生理機能を明らかにすることを目的とする。海馬のcDNAライブラリーから、subtraction-differential hybridization法を用いて、電撃痙攣刺激後、急速に誘導される新しい最初期遺伝子を見いだした。これらは電気ショックだけでなく、LTPを誘発する高頻度刺激やNMDA受容体遮断薬で発現量が調節されることから、可塑性遺伝子と考えられる。そこで、単離されたクローンの塩基配列を解析したところ、一つのクローン(♯8)が、六つのカドヘリンリピートを細胞外に持つ新しい神経接着分子をコードすることが明らかになり、この蛋白質をArcadlin(Activityーregulated cadherinーlike protein)と名付けた。arcadlin mRNAは小脳を除く脳の各部位に発現しており、電撃痙攣刺激によって、海馬の顆粒細胞、内嗅野のII/III層およびV層、梨状葉のII/III層の細胞で誘導された。arcadlin遺伝子をL細胞にtransfectionし、接着実験を行ったところ、ArcadlinもCadherinと同様に、Ca2+依存性にhomophilicに結合することが明らかになった。さらに、この結合は特異抗体によって阻害された。以上の結果から、Arcadlinが神経活動によって誘導され、シナプスでhomophilicに結合することによって、神経活動によるシナプス結合強化が生じ、記憶が長期に保持されると考えられた。

シナプス活動による神経の可塑的変化は、発達期における神経回路網の形成だけでなく、記憶・学習などの脳の高次機能の素子過程と考えられている。神経の可塑性には伝達効率の変化だけでなく、シナプス結合の形態学的変化も伴い、特に記憶の長期保持(LTPの維持相)には後者の方が重要な役割を果たしている。本研究は、神経活動によるシナプス伝達効率の上昇、さらにシナプス結合の変化を引き起こす遺伝子(可塑性遺伝子)を単離し、遺伝子産物の生理機能を明らかにすることを目的とする。海馬のcDNAライブラリーから、subtraction-differential hybridization法を用いて、電撃痙攣刺激後、急速に誘導される新しい最初期遺伝子を見いだした。これらは電気ショックだけでなく、LTPを誘発する高頻度刺激やNMDA受容体遮断薬で発現量が調節されることから、可塑性遺伝子と考えられる。そこで、単離されたクローンの塩基配列を解析したところ、一つのクローン(♯8)が、六つのカドヘリンリピートを細胞外に持つ新しい神経接着分子をコードすることが明らかになり、この蛋白質をArcadlin(Activityーregulated cadherinーlike protein)と名付けた。arcadlin mRNAは小脳を除く脳の各部位に発現しており、電撃痙攣刺激によって、海馬の顆粒細胞、内嗅野のII/III層およびV層、梨状葉のII/III層の細胞で誘導された。arcadlin遺伝子をL細胞にtransfectionし、接着実験を行ったところ、ArcadlinもCadherinと同様に、Ca2+依存性にhomophilicに結合することが明らかになった。さらに、この結合は特異抗体によって阻害された。以上の結果から、Arcadlinが神経活動によって誘導され、シナプスでhomophilicに結合することによって、神経活動によるシナプス結合強化が生じ、記憶が長期に保持されると考えられた。