Generation of model animals with autistic features of tuberous sclerosis complex and screening of therapeutics and biomarkers

具有结节性硬化症自闭症特征的模型动物的产生以及治疗方法和生物标志物的筛选

• 批准号: 22K07949
• 负责人: 山形 要人
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07949/
• 关键词: 結節性硬化症; 自閉症

結節性硬化症（tuberous sclerosis complex, TSC）の中枢神経症状として、てんかんや知的障害、自閉症がよく知られている。てんかんについては、mTOR阻害薬のラパマイシンアナログの有効性が確認されているが、知的障害や自閉症に対しては無効と言う報告もある。我々は、mTORを制御するRhebの異常活性化がTSC2(+/-)マウスのシナプス異常や記憶障害を起こすこと、それらがRheb阻害薬投与によって改善することを明らかにしてきた。本研究では、TSCの自閉症モデルマウスを作製し、それを用いて自閉症の発症メカニズムを明らかにし、Rheb阻害薬の自閉症モデルに対する有効性を検証する。さらに、このモデルを用いて、病勢判定や薬効評価に資するバイオマーカーの探索を行うことを目的とする。初年度は、TSCの自閉症モデルを確立するため、脳内の細胞特異的Tsc1欠損マウスを作出した。ニューロン特異的、アストロサイト特異的、ミクログリア特異的、オリゴデンドロサイト特異的Tsc1欠損マウスを作製したところ、ニューロン特異的Tsc1欠損マウスが生後すぐに死亡したため、残り3系統のマウスを用いて、社会行動を調べた。3チャンバー試験を用いたが、通常は新規マウスへの接近時間が既知マウスのそれより長くなるため、接近時間に有意差がないマウスを社会行動異常があると考えた。解析の結果、ミクログリアとオリゴデンドロサイト特異的Tsc1欠損マウスでは、新規マウスへの接近時間の方が有意に長かった。これに対し、アストロサイト特異的Tsc1欠損マウスでは、接近時間に有意差が認められなかったことから、このマウスを自閉症モデルマウスと考え、今後の実験に用いることとした。

tuberous sclerosis complex (TSC) presents with central neurological symptoms と て て, てん んや んや, autism がよく られて る る. て ん か ん に つ い て は, mTOR resistance against 薬 の ラ パ マ イ シ ン ア ナ ロ グ の have sharper sex が confirm さ れ て い る が, known as the handicap of や autism に し seaborne て は without working と said う report も あ る. I 々 は, mTOR を suppression す る Rheb の abnormal activation が TSC2 (+ / -) マ ウ ス の シ ナ プ ス abnormal や memory handicap of を up こ す こ と, そ れ ら が Rheb cast and resistance against 薬 に よ っ て improve す る こ と を Ming ら か に し て き た. This study で は, TSC の autism モ デ ル マ ウ ス を as し, そ れ を with い て autism の 発 disease メ カ ニ ズ ム を Ming ら か に し, Rheb resistance against 薬 の autism モ デ ル に す seaborne る have sharper sex を 検 card す る. さ ら に, こ の モ デ ル を with い て, attempt judgement や 薬 unseen review 価 に endowment す る バ イ オ マ ー カ ー の exploration line を う こ と を purpose と す る. In the first year, するため, TSC with autism モデ を を established するため, <s:1> cell-specific Tsc1 deficiency in 脳 and ウスを made た た. ニ ュ ー ロ ン specific, ア ス ト ロ サ イ ト specific, ミ ク ロ グ リ ア specific, オ リ ゴ デ ン ド ロ サ イ ト specific Tsc1 owe loss マ ウ ス を cropping し た と こ ろ, ニ ュ ー ロ ン specific Tsc1 owe loss マ ウ ス が postnatal す ぐ に death し た た め and residual り 3 system の マ ウ ス を with い て, social action を べ た. 3 チ ャ ン バ ー test を with い た が, usually は new rules マ ウ ス へ が の is close to time already know マ ウ ス の そ れ よ り long く な る た め, close to time に deliberately bad が な い マ ウ ス を abnormal social action が あ る と exam え た. Analytical の results, ミ ク ロ グ リ ア と オ リ ゴ デ ン ド ロ サ イ ト specific Tsc1 owe loss マ ウ ス で は, new rules マ ウ ス へ の near が の party intentionally に long か っ た. こ れ に し, seaborne ア ス ト ロ サ イ ト specific Tsc1 owe loss マ ウ ス で は, close to time に deliberately bad が め ら れ な か っ た こ と か ら, こ の マ ウ ス を autism モ デ ル マ ウ ス と え test, the future の be 験 に with い る こ と と し た.

项目成果

東京都医学総合研究所こどもの脳プロジェクト

东京都医学科学研究所儿童大脑项目

A Farnesyltransferase Inhibitor Restores Cognitive Deficits in Tsc2 +/- Mice through Inhibition of Rheb1

法呢基转移酶抑制剂通过抑制 Rheb1 恢复 Tsc2/- 小鼠的认知缺陷

• DOI: 10.1523/jneurosci.0449-21.2022
• 发表时间: 2022
• 期刊: J Neurosci
• 影响因子: 5.3
• 作者: Sugiura H;Shimada T;Moriya-Ito K;Goto JI;Fujiwara H;Ishii R;Shitara H;Taya C;Fujii S;Kobayashi T;Hino O;Worley PF;Yamagata K
• 通讯作者: Yamagata K

Reactive astrocyte-mediated mechanisms of memory disorder in tubular sclerosis complex model mouse

反应性星形胶质细胞介导的管状硬化症模型小鼠记忆障碍机制

• 发表时间: 2022
• 作者: Tadayuki Shimada;Hiroko Sugiura;and Kanato Yamagata
• 通讯作者: and Kanato Yamagata