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ジーンターゲテイングによる膜型マトリックスメタロプロテアーゼの生物学的機能解析

膜型基质金属蛋白酶的基因打靶生物学功能分析

基本信息

批准号：
11240202
负责人：
梁幾勇
金额：
$ 33.86万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至 2003
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-11240202/
关键词：
マトリックスメタロプロテアーゼジーンターゲテイングノックアウトマウス細胞・組織発生・分化膜型マトリックスメタロプロテアーゼジーンターゲティング LacZ遺伝子生理的機能 MT1-MMP MT4-MMP MT5-MMP LacZ 遺伝子染色体位置

项目摘要

MT1-MMP遺伝子は、癌の進展に重要な役割を演ずることが示唆されている。一方、同遺伝子欠損マウスには重篤な骨化不全が生じ、コラーゲン基質への血管新生にも影響を与えることが示唆されている。このように、様々な細胞のコラーゲン関連基質内への浸潤性移動、およびそこでの増殖に関わると考えられる。本研究期間において我々は、MDCK細胞が癌遺伝子;Srcの導入によりコラーゲンゲル内への浸潤性を示すようになり、このときMT1-MMP発現上昇を伴うことを見出した。さらにMT1-MMP遺伝子プロモーター内にsrc結合領域を同定した。また、MT1-MMP遺伝子は、複数のホモオリゴマーとして細胞膜に局在することでMMP-2の活性化能を高め、ゲラチンへの浸潤性を高めることを報告した。また、このオリゴマー形成に与るヘモペキシン領域(HPX)を強発現させると、MMP-2の活性化が抑制されると共に、ゲラチン浸潤活性も阻害されることを報告した。6種類存在するMT-MMPのうち、MT4-MMPおよびMT6-MMPは、MT-MMPのうち特異な膜結合様式(GPIアンカー型)を示すことを報告した。またMT6-MMPは、血清内のクラスタリンと結合し、活性がマスクされた状態にあることが見出された。一方、MT5-MMPは、大脳、小脳、海馬を中心に神経系で特に高い発現を示すが、我々は、脊髄後根神経節(DRG)細胞を用いた神経軸索伸長のモデルにおいて、この軸索伸長はラミニンコート上で誘導され、脳特異的な基質であるヘパリン結合性プロテオグリカンの存在下では抑制され、さらにはこのプロテオグリカン上に外来性に活性型MT5-MMP(可溶型)を添加することで再び軸策伸長が再誘導されることを見出した。加えて、同ノックアウトマウスを用いたマウス坐骨神経結紮モデルにおいて、MT5-MMPが神経可塑性に関わることを報告した。

MT1-MMP gene expression is important for cancer progression. A side, the same seed is not damaged, the ossification is not complete, the angiogenesis is affected, and the growth is affected. In this regard, it is clear that the growth of human cells is related to invasive movement within the matrix and to the proliferation of human cells. During the study period, MDCK cells were found to be cancer vectors;Src was introduced into the cells, and MT1-MMP expression increased. The MT1-MMP gene was identified in the src binding domain. The activity of MMP-2 in the cell membrane is high, and the permeability of MMP-2 is high. The formation of MMP-2 and the inhibition of MMP-2 activity are reported. 6. The existence of MT-MMP, MT4-MMP and MT6-MMP is reported in this paper. MT6-MMP, serum, serum The expression of MT5-MMP in the central nervous system of rat, rat, rat and hippocampus was inhibited in the presence of specific stroma, and the expression of MT5-MMP in the central nervous system of rat, rat and rat dorsal root ganglion (DRG) cells was inhibited in the presence of specific stroma. In addition, the exogenous active MT5-MMP(soluble form) was re-induced by the addition of the protein. Add to this list the following information about MT5-MMP and its neuroplasticity: