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肝細胞増殖因子受容体(c-Met)を介するシグナル伝達の分子機構

肝细胞生长因子受体（c-Met）信号转导的分子机制

基本信息

批准号：
12215043
负责人：
喜多村直実
金额：
$ 40.9万
依托单位：
Tokyo Institute of Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

肝細胞増殖因子(HGF)受容体(c-Met)を介するがん細胞の増殖制御におけるシグナル伝達機構について、HGFによる肝がん細胞株HepG2の増殖抑制作用における細胞周期制御因子であるcdkインヒビターp16の役割を解析し、以下の結果を得た。1.p16のsiRNAにより細胞内のp16のHGFによる発現誘導を阻害した時の細胞周期について解析したところ、p16のsiRNAの発現によりHGFにより抑制されたBrdUのDNAへの取り込みが回復し、またHGFによりG1期で停止した細胞周期の回復が認められた。これらの結果は、HGFにより発現が誘導されたp16がHGFによる細胞周期のG1期での停止に必要であることを示している。2.HepG2細胞では、細胞周期を制御するキナーゼであるcdk2の活性低下が、HGFによる細胞周期の停止を誘導すると考えられている。HGFによるcdk2活性の低下とp16の発現誘導の関係を解析したところ、両者はよく相関していることが明らかになった。またHGFにより低下したcdk2活性は、p16のsiRNAの発現により回復した。これらの結果は、HGFによるp16の発現誘導が、細胞周期の停止を導くcdk2活性の低下に必要であることを示している。3.cdk2の活性はp21やp27などのcdkインヒビターにより阻害される。p16,p21,p27とcdk4,cdk2との結合について解析したところ、HGFによりp16とcdk4との結合が増加し、またp21あるいはp27とcdk4との結合が低下し、cdk2との結合が増加した。またp16のsiRNAの発現によりこれらの結合の変化は見られなくなった。これらの結果は、HGFによるp16の発現誘導がp21およびp27のcdk4からcdk2への移行に必要であり、その結果cdk2の活性の低下が導かれることを示している。

The receptor for hepatocyte growth factor (HGF)(c-Met) is involved in the regulation of proliferation in HepG2 cells. 1. p16 siRNA inhibit the induction of p16 and HGF in cells, inhibit cell cycle progression, and inhibit the induction of p16 and HGF in BrdU DNA. The results showed that HGF expression was induced by p16 and HGF expression was necessary for cell cycle arrest in G1 phase. 2. HepG2 cell cycle control, cdk2 activity reduction, HGF cell cycle arrest, etc. Analysis of the relationship between HGF cdk2 activity and p16 expression HGF activity was reduced and cdk2 activity was restored by p16 siRNA expression. The results showed that HGF induced the expression of p16, cell cycle arrest induced the decrease of cdk2 activity, and cell cycle arrest induced the decrease of cdk2 activity. 3. cdk2 activity is p21 or p27, and cdk2 activity is blocked. p16,p21,p27, cdk4,cdk2, p16, cdk4, p21, p27, cdk4, cdk 2, cdk 2, cdk 4, cdk 2, cdk4, cdk2, cdk2, cdk, cdk. The expression of p16 siRNA was detected by PCR. The results showed that HGF induced the expression of p16, p21, p27, cdk4, cdk2, and cdk2, which were necessary for the migration of cdk2.