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上皮・間葉相互作用によるがん悪性化の分子機構とその制御

癌症恶性肿瘤的分子机制及其通过上皮间质相互作用的调控

基本信息

批准号：
12215082
负责人：
中村敏一
金额：
$ 65.28万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12215082/
关键词：
HGF c-Met NK4 血管新生阻害線維症筋線維芽細胞上皮・間葉相互作用がん悪性化制癌浸潤転移腫瘍血管新生 HGFアンタゴニスト血管新生浸潤・転移クリングルドメイン LIMキナーゼ細胞骨格

项目摘要

平成16年度において以下の成果を得た。1)細胞の癌化は正常組織での細胞増殖制御の破綻を背景としているため、正常細胞における増殖停止機構の解明は重要な意義を持つ。本研究では、健常肝より調製した初代培養肝細胞を用いて、肝細胞増殖因子、HGFの細胞増殖誘導作用が細胞接着を介して抑制される分子機構について解析し、細胞接着により発現誘導されるチロシンフォスファターゼによりHGF受容体であるc-Metチロシンキナーゼの活性化が抑制されることを明らかにした。またヒト株化肺癌細胞を用いて、c-Metのjuxtamembrane領域にある985番目のセリン残基がリン酸化されているとHGFの存在下でもc-Met活性化が抑制されることを見出した。2)癌の浸潤・転移を抑制するための機能分子としてデザインしたHGFアンタゴニスト、NK4は血管新生も阻害する2機能性分子である。NK4による制癌作用の解析を進めた結果、NK4は血管内皮細胞の管腔形成阻害、細胞外基質への接着を阻止するとともに内皮細胞のアポトーシスを促進することが明らかとなった。一方、胃癌モデルにおいてNK4遺伝子治療は抗癌剤との併用により相乗的な制癌作用を示すことを見出した。3)肝硬変に代表される慢性臓器疾患では、実質細胞の脱落に伴い、間質線維症に至る。今回、肝硬変と肺線維症の動物モデルを用い、間質線維化の過程で中心的な役割を担う筋線維芽細胞にc-Metの発現が誘導されていることを見出した。さらにHGFが筋線維芽細胞に作用し、アポトーシス誘導と細胞外基質融解を介して線維化を解除する機序を明らかにした。

The following achievements were achieved in Heisei 16. 1)The significance of understanding the defects in cell proliferation control in cancer and normal tissues In this study, we used primary cultured hepatocytes to regulate healthy liver, analyzed the molecular mechanisms that mediate and inhibit the cell proliferation induction of hepatocyte growth factor and HGF, and discovered the inhibition of the activity of c-Met cholorisinin in the HGF receptor. In the presence of HGF, c-Met activity was inhibited in the juxtambrane domain. 2)The functional molecules that inhibit cancer invasion and migration include HGF, NK4 and angiogenesis inhibitors. The analysis of the anti-cancer effect of NK 4 shows that NK 4 inhibits the formation of vascular endothelial cells and the adhesion of extracellular matrix, and promotes the development of endothelial cells. A combination of anti-cancer agents and NK 4 gene therapy for gastric cancer has been shown to inhibit cancer. 3)Liver cirrhosis represents chronic organ disease, cytoplasmic cell shedding, and interstitial vascular disease. In this paper, liver cirrhosis and pulmonary vascular disease in animals, the process of interstitial vascular maintenance in the center of the service cut, the development of c-Met in tendon vascular cells induced by this phenomenon has been shown. The mechanism of HGF induced cell proliferation and extracellular matrix lysis is described.