HGFならびにLIMキナーゼによる高次細胞機能の調節とがん特性の研究

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平成6-11年の6年間に私達はHGFが主に上皮細胞や血管内皮細胞などを標的細胞とし、機能的な細胞社会の構築(組織化)に必須な生物活性であるmitogen,motogen,morphogen活性に加え、anti-apoptosis作用による組織破壊の防止やbFGFに匹敵する強いangiogenesis作用を有することを明らかにした。そして私達はHGFが肝再生のみならず腎再生や肺再生など多くの組織器官の再生修復因子であり、一方、発生過程にあっては、肝、腎、肺などの多くの器官形成に必須の因子であることも明らかにした。また組織・器官の形成や再生因子であるHGFは広範囲な臓器傷害や組織破壊によって起こるさまざまな難治性疾患に対して極めて顕著な治療効果を発揮することを多くの疾患モデル動物を用いて実証した。たとえばHGFは劇症肝炎をはじめ、急性腎不全や急性心筋梗塞の発症防止と共に治癒を促し、さらに慢性疾患の肝線維症/肝硬変、腎硬化症、肺線維症などの線維化疾患に対し顕著な発症防止と治癒・機能改善作用を示す。他方、HGFは癌と宿主の相互作用を介して多くの癌細胞の悪性化に関与すること、この機構が癌細胞が産生分泌するHGF誘導因子(IL-1,bFGF,TGF-α,PGsなど)とそれに応答して宿主間質により産生されるHGFとの間に形成されるHGFインデューサー/HGFループにあることを明らかにした。すなわち癌の浸潤・転移などの癌悪性化をブロックするにはこのループを断ち切ることにあると考えHGF・アンタゴニスト(NK4)を作製した。NK4はヌードマウスを用いたin vivo実験によって多くのヒト悪性癌(胆のう癌、肺癌、乳癌、膵癌なと)の浸潤・転移を抑制した。またNK4には腫瘍血管新生阻害作用もあり、新しい制癌剤になりうると考えられる。LIMキナーゼ(LIMK)は私達の研究室によりc-seaのチロシンキナーゼドメインをプローブに8年前にクローニングした分子内にLIMドメインとPDZドメインを有するユニークなプロテインキナーゼである。LIMKはアクチン結合タンパク質のコフィリンをリン酸化し、アクチン細胞骨格を制御することが明らかになった。LIMK/はRacのLIMK2はRho/Cdc42の下流でそれぞれlamliopodiaとstress fiber形成/filopodia形成の制御を行っていることを明らかにした。