がん-間質相互作用のメディエーターとしてのHGF-Met系の意義とその制御

HGF-Met 系统作为癌症-基质相互作用介质的意义及其调节

• 批准号: 17014060
• 负责人: 中村 敏一
• 金额: $ 5.12万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17014060/
• 关键词: HGF; c-Met; 癌-間質相互作用; 腫瘍血管新生; 制癌戦略

癌間質に発現するHGFとそのアンタゴニストとしてデザインされたNK4の作用発現の分子メカニズムについて以下の計画を設定し、それぞれに示す成果を得た。1.c-Met juxtamembraneドメインを介したシグナルON/OFF制御機構の解析(1)健常組織においてc-Metの活性化を負に制御する機構としてc-Metのjuxtamembrane領域にある985番目のセリン(Ser985)のリン酸化に注目し、リン酸化Ser985を特異的に認識する抗体を作製した。この抗体によりヒト肺癌細胞株A549をもちいた解析を実施し、Ser985リン酸化酵素としてprotein kinase Cを、また脱リン酸化酵素としてprotein phosphatase 2Aを同定した。また健常なマウスの肝臓においてc-MetのSer985は恒常的にリン酸化され、HGFにたいする細胞応答がみとめられないのに対し、CC14により人為的に肝炎を発症させたマウスの肝臓では、その修復期にSer985は脱リン酸化されc-Metは活性化状態となることを明らかにした。2.juxtamembrane domainを欠失したc-Metを発現するノックインマウスの作製Ser985を含むjuxtamembrane領域はc-Metの13番目のexonにコードされている。exon13を欠失したc-Metを発現するノックインマウスを作製するためにexon13を挟むイントロンにlox配列を挿入したベクターを構築しES細胞を得たが、キメラマウスにおいてlox配列だけが失われることが判明した。そこでその対策としてエクソン13を欠失させたベクターを新たに構築しキメラマウスを得ることができた。3.NK4による血管新生阻害機構の解析NK4を固相化したアフィニティービーズを作製し細胞表面に発現するNK4結合分子の解析を行い、lamininγ1がその結合分子の1つであることを明らかにした。

HGF and NK4 gene expression in cancer stroma were determined by the following program: 1. Analysis of ON/OFF control mechanism of c-Met juxtamembrane (1) Mechanism of negative control of activation of c-Met in normal tissue and production of antibody specific to Ser985 in juxtamembrane domain. The antibody was detected in the lung cancer cell line A549, and protein kinase C and protein phosphatase 2A were detected. C-Met Ser985 is not normally activated, HGF is not activated, CC14 is not activated, and C-Met Ser985 is not activated. 2. juxtamembrane domain is missing, c-Met is found, and Ser985 is included in juxtamembrane domain, c-Met is found, and c-Met is found in exon 13. Exon 13 is missing. Lox is missing. ES is missing. A new structure was created for the project. 3. Analysis of NK4 binding molecules and lamininγ1 binding molecules in angiogenesis inhibition mechanisms

项目成果

Preclinical study of a "Tailor-made" combination of NK4-expressing gene therapy and gefetinib (ZD 1839, Iressa TM) for disseminated peretoneal scirrhous gastric cancer.

NK4表达基因疗法和吉非替尼（ZD 1839，Iressa TM）“定制”组合治疗播散性腹膜硬性胃癌的临床前研究。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Int J Cancer 118
• 作者: Matsumoto K.;Nakamura T.;Namiki Y. et al.
• 通讯作者: Namiki Y. et al.

Hetatocyte Growth Factor, its receptor, and their potential value in cancer therapy. (Review)

肝细胞生长因子、其受体及其在癌症治疗中的潜在价值。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Crit Rev Oncol & Hematol 53
• 作者: Jiang W.G.et al.

Involvement of hepatocyte growth factor in the development of bone metastasis of a mouse mammary cancer cell line, BALB/c-MC.

• DOI: 10.1016/j.bone.2005.12.006
• 发表时间: 2006-07
• 期刊: Bone
• 影响因子: 4.1
• 作者: K. Ono;S. Kamiya;T. Akatsu;Chika Nakamura;Minqi Li;N. Amizuka;Kunio Matsumoto;Toshikazu Nakamura;N. Kugai;S. Wada

Novel Therapeutic Strategy for Stroke in Rats by Bone Marrow Stromal Cells and ex vivo HGF Gene Transfer with HSV-1 Vector

• DOI: 10.1038/sj.jcbfm.9600273
• 发表时间: 2006-09
• 期刊: Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism
• 影响因子: 6.3
• 作者: Ming-Zhu Zhao;N. Nonoguchi;N. Ikeda;Takuji Watanabe;D. Furutama;Daisuke Miyazawa;H. Funakoshi

The loss of local HGF, an endogenous gastrotrophic factor, leads to mucosal injuries in the stomach of mice.

局部 HGF（一种内源性胃营养因子）的丧失会导致小鼠胃粘膜损伤。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Biochem Biophys Res Commun 341
• 作者: Matsumoto K.;Nakamura T.;Namiki Y. et al.;Nakahira R. et al.
• 通讯作者: Nakahira R. et al.