がん増殖環境修飾物質の研究

癌症生长环境调节剂的研究

• 批准号: 12217157
• 负责人: 長田 裕之
• 金额: $ 64.32万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research (2003-2004)Microbial Chemistry Research Foundation (2000-2002)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12217157/
• 关键词: ヘパラナーゼ; VEGF; 血管新生; がん細胞; 化学生物学; アクチン; Hsp60; 血管新生阻害剤; 分子標的; PP2A; Bcl-2; アポトーシス; 転移; 血管内皮細胞遊走阻害; 血管内皮細胞増殖阻害; がん-間質相互作用; PP2A阻害剤; 前立腺がん; アンドロゲン受容体; p53; p21WAF1; 乳がん; PTHrP(副甲状腺類縁タンパク); 破骨細胞; 骨転移; 間質細胞; Cuvularol; NK細胞活性化; 15-d

新規抗がん剤の探索研究として、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)の作用を阻害する抗血管新生物質の探索を行い、epoxytwinol Aや新規フマギリン誘導体などの新規化合物を見出した。また、ヘパラン硫酸を模倣する化合物の探索を行った結果、RK-682から合成展開した4-Bn-RK682を高い特異性を有する抗ヘパラナーゼ物質として得た。さらに、がん細胞と間質細胞との共培養系によるがん細胞増殖阻害物質の探索を行ったところ、カビの培養液から一連のthielavin類を得た。抗がん剤の化学生物学的手法による分子標的研究として、発見した化合物をビオチンや安定同位体で標識し結合タンパク質を同定した結果、amphidinolide Hはアクチンの200番目のチロシン残基に、またepolactaeneはHsp60の442番目のシステイン残基にそれぞれ細胞内で結合していることが示された。さらに、低分子化合物を官能基非依存的にビーズに固定化する技術を確立し、化合物に結合している内在性のタンパク質をマススペクトルにより同定することに成功した。動物実験系での抗がん剤標的研究としては、ヘパラナーゼ阻害剤を検討した。ヘパラナーゼ阻害剤の4-Bn-RK-682およびKI-105はin vitroにおいてがん細胞の遊走・浸潤を阻害するだけではなく、in vivoにおいてもマウス腹腔内から注射したがん細胞の肺転移を経口投与で抑制した。

New anti-angiogenic agents are being explored and new anti-angiogenic agents are being identified for their role as inhibitors of vascular endothelial growth factor (VEGF). 4-Bn-RK 682 is a highly specific anti-inflammatory substance. The study of cell proliferation inhibitor in co-culture system of cells and stromal cells The molecular target of anti-drug chemical biology method was studied, and the identification and binding of stable isotopes were determined. The results showed that amphidinolate H was bound to Hsp60 and Hsp442 residues in cells. The technology of functional group-independent immobilization of low molecular weight compounds has been successfully established. The study of animal resistance to environmental pollution in the field of environmental protection 4-Bn-RK-682 and KI-105 are inhibitors of cellular migration and infiltration in vitro and in vivo.

项目成果

Minamiguchi, K.et al.: "Ectopic expression of the amino-terminal peptide of androgen receptro leads to androgen receptro dysfunction and inhibition of androgen receptor-mediated prostate cancer growth."Mol.Cell.Endocrinol.. (in press). (2004)

Minamiguchi, K.等人：“雄激素受体氨基末端肽的异位表达导致雄激素受体功能障碍并抑制雄激素受体介导的前列腺癌生长。”Mol.Cell.Endocrinol..（出版中）。

M.Shoji: "Total synthesis of (+)-epoxyquinols A and B"Angew.Chem.Int.Ed.. 41. 3192-3194 (2002)

M.Shoji：“( )-环氧醌醇 A 和 B 的全合成”Angew.Chem.Int.Ed.. 41. 3192-3194 (2002)

Hamaguchi, T.: "TU-572, a potent and selective CD45 inhibitor, suppresses IgE-mediated anaphylaxis and murine contact hypersensitivity reactions"Int.Arch.Allergy Immunol.. 126. 318-324 (2001)

Hamaguchi, T.：“TU-572 是一种有效的选择性 CD45 抑制剂，可抑制 IgE 介导的过敏反应和小鼠接触性超敏反应”Int.Arch.Allergy Immunol.. 126. 318-324 (2001)

Matsumoto,M.: "Involvement of p38 mitogen-activated protein kinase signaling pathway in osteoclastogenesis mediated by receptor activator of NF-κ BLigand(RANKL)."J.Biol.Chem.. 275. 31155-31161 (2000)

Matsumoto, M.：“p38 丝裂原激活蛋白激酶信号通路参与 NF-κ BLigand 受体激活剂 (RANKL) 介导的破骨细胞生成。J.Biol.Chem.. 275. 31155-31161 (2000)”

PP2A inhibitors, harzianic acid and related compounds produced by fungus strain F-1531

• DOI: 10.7164/antibiotics.57.235
• 发表时间: 2004-03-01
• 期刊: JOURNAL OF ANTIBIOTICS
• 影响因子: 3.3
• 作者: Kawada, M;Yoshimoto, Y;Ikeda, D
• 通讯作者: Ikeda, D