小分子化合物を用いた糖尿病誘発性骨合併症の分子機構の理解と制御

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本研究は糖尿病誘発性骨合併症の分子機構を理解し制御することが目的である。申請者は特に、糖尿病誘発性骨合併症への関与が示唆されているペプチドホルモンの一種であるバソプレシンに着目し、バソプレシンの骨芽細胞に与える影響を理解するとともに、小分子化合物を用いて骨芽細胞分化を制御することを目的に研究を行った。本年度に得られた主な研究成果を以下に示す。1.バソプレシンの骨芽細胞に与える影響骨芽細胞の増殖、分化、シグナル伝達機構に及ぼすバソプレシンの影響を解析した結果、バソプレシンは細胞内シグナル伝達タンパク質の一つであるp38MAPキナーゼのリン酸化(Thr180/Tyr182)を誘導することを見出した。バソプレシンを添加した骨芽細胞では、刺激後10分からp38 MAPキナーゼのリン酸化が誘導され、60分後までその効果は持続していた。さらに、バソプレシンは骨芽細胞の遊走を促進させる作用があることを見出した。2.化合物アレイを用いたバソプレシン相互作用小分子化合物のスクリーニングバソプレシンの機能を直接促進あるいは阻害する小分子化合物を取得する目的で、化合物アレイを用いたバソプレシンのリガンドスクリーニングを行った。化合物アレイとは、数千化合物が一枚のスライドガラス上に搭載(固定化)されたもので、タンパク質一小分子化合物の相互作用検出をハイスループットで行うことができる。理研天然化合物バンク(NPDepo)の化合物ライブラリーが搭載されている化合物アレイを用いて、バソプレシンと相互作用する小分子化合物のスクリーニングを行った結果、およそ25,000化合物の中から28種のヒット化合物を見出した。