薬剤感受性と耐性克服の分子生物学的研究

克服药物敏感性和耐药性的分子生物学研究

• 批准号: 12217165
• 负责人: 西尾 和人
• 金额: $ 32.51万
• 依托单位: National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12217165/
• 关键词: 遺伝子発現解析; 分子標的薬; EGFR; 臨床第I相試験; 血管新生阻害剤; チロシンキナーゼ阻害剤; ゲフィチニブ; 臨床付随研究; 薬理学; トランスレーショナルリサーチ; マクロアレイ; 薬剤反応性; シグナル伝達; 相乗効果; ZD1839; ファルネシルトランスフェラーゼ; アポトーシス; Ras; MAPK; cDNAアレイ; 細胞周期制御薬; ヒートショック; バイオマーカー; 抗がん剤

各種分子標的薬の抗腫瘍効果規定因子の検討をおこなった。(1)EGFR特異的チロシンキナーゼ阻害剤ゲフィチニブの感受性はがん細胞のEGFRの発現の有無、自己リン酸化に相関することを示した。(2)大腸がんおよび肺がんにおけるゲフィチニブとCPT-11の併用の有用性をin vitro, in vivoでしめした。EGFRの各リン酸化欠損株の樹立をおこない、EGFRリン酸化(特にTyr1068)が併用効果のバイオマーカであることを示した。(3)抗がん剤併用療法におけるcDNAアレイを用いた評価方法の確立を試みた。(4)細胞周期作用薬E7070に対する耐性細胞を樹立し、同薬剤の感受性マーカーとしてcyclin B2等を選択した。(5)血管新生阻害薬はVEGFあるいはオステオポンチンの過剰発現細胞による血管新生をより効果的に抑制することを示した。(6)細胞株レベルで各種がん細胞に薬剤接触し、遺伝子発現の変化をcDNAアレイで検討することで、薬剤特異的なバイオマーカーの選択をおこなった。また同法によって遺伝子発現変動に基づく微小管作用薬の分類をおこなった。(7)各種臨床検体のRNA抽出、保存、増幅、統計解析等の基礎的な検討をおこなった。統計解析では、再現性評価のためサンプルを測定し級内相関などによりアレイの評価をおこない、日間変動より日内変動が大きいことをしめし、必要なサンプル数が設定できた。また統計解析法、データの標準化の工夫をおこなった。(8)分子標的薬(各種チロシンキナーゼ阻害剤)の臨床第1相試験における薬物投与前後の患者末梢血単核球における遺伝子発現プロファイルをcDNA遺伝子発現アレイを用いて検討し薬剤が生物学的に適切と考えられる分子に作用している原理の証明が達成できた。有害事象に相関するバイオマーカを選択した。

A study on the anti-tumor effect of various molecular targets (1) EGFR-specific EGFR expression and inhibition of EGFR receptor sensitivity is related to the presence or absence of EGFR expression in cells and its own acidification. (2)The utility of CPT-11 in vitro, in vivo EGFR's various acid-deficient plants are established, EGFR's acid-deficient plants (especially Tyr1068) are used together, and the results are shown below. (3)To establish a method for evaluating the use of anti-inflammatory drugs in combination therapy (4)Cell cycle function: E7070, tolerance cell, sensitivity cell, cyclin B2, etc. (5)Angiogenesis Inhibitor VEGF Inhibitor (6)Cell strains contain a wide variety of cell types, including cell contact, gene development, cDNA discovery, and selection of specific genes. The classification of micro-tube effects in the development of the same method (7)Basic analysis of RNA extraction, preservation, amplification, statistical analysis, etc. of various clinical samples Statistical analysis, reproducibility evaluation, measurement, intra-level correlation, daytime movement, intra-day movement, large number of settings Statistical analysis, standardization and time (8)The first phase of clinical trials of molecular target agents (various molecular inhibitors) was carried out before and after drug administration in patients with peripheral blood mononuclear cells. The gene expression profile of cDNA gene expression profile was studied. The biological relevance of drug agents was examined and the principle of molecular action was demonstrated. Harmful events are related to selection.

项目成果

The translational study for lung cancer.

肺癌的转化研究。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Lung Cancer 45
• 作者: Nishio;K.
• 通讯作者: K.

Natsume, T., Nishio, K., et al.: "Antitumor activity of TZT-1027 (Soblidotin) against VEGF-secreting human lung cancer in vivo."Cancer Sci. 94. 826-833 (2003)

Natsume, T.、Nishio, K. 等人：“TZT-1027 (Soblidotin) 对体内分泌 VEGF 的人肺癌的抗肿瘤活性。”Cancer Sci。

Koh, Y., et al.: "Mechanisms of action of cancer chemotherapeutic Agents : topoisomerase inhibitors.In "Cancer Handbook""Reference Nature Pulishing Group. 5 (2002)

Koh，Y.等人：“癌症化疗药物的作用机制：拓扑异构酶抑制剂”。在“癌症手册”“参考自然出版组”中。

Naruse, I., et al.: "Antitumor activity of the selective epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI)Iressa^<TM>(ZD1839) in a EGFR-expressing multidrug resistant cell line in vitro and in vivo"Int. J. Cancer. 98・2. 310-315 (2002)

Naruse, I. 等人：“选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI)Iressa TM (ZD1839) 在表达 EGFR 的多药耐药细胞系中的体外和体内抗肿瘤活性《国际癌症杂志》98・2.310-315（2002）

Kanzawa, F., Nishio, K., et al.: "In vitro effects of combinations of cis-amminedichloro (2-methylpyridine) platinum (II) (ZD0473) with other movel anticancer drugs on the growth of SBC-3, a human small cell lung cancer cell line."Lung Cancer. 40. 325-332

Kanzawa, F.、Nishio, K. 等人：“顺式氨合二氯（2-甲基吡啶）铂 (II) (ZD0473) 与其他 movel 抗癌药物组合对 SBC-3 生长的体外影响，SBC-3 是一种