薬剤感受性と耐性克服の分子生物学的研究

克服药物敏感性和耐药性的分子生物学研究

• 批准号: 12217165
• 负责人: 西尾 和人
• 金额: $ 32.51万
• 依托单位: National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12217165/
• 关键词: 遺伝子発現解析; 分子標的薬; EGFR; 臨床第I相試験; 血管新生阻害剤; チロシンキナーゼ阻害剤; ゲフィチニブ; 臨床付随研究; 薬理学; トランスレーショナルリサーチ; マクロアレイ; 薬剤反応性; シグナル伝達; 相乗効果; ZD1839; ファルネシルトランスフェラーゼ; アポトーシス; Ras; MAPK; cDNAアレイ; 細胞周期制御薬; ヒートショック; バイオマーカー; 抗がん剤

各種分子標的薬の抗腫瘍効果規定因子の検討をおこなった。(1)EGFR特異的チロシンキナーゼ阻害剤ゲフィチニブの感受性はがん細胞のEGFRの発現の有無、自己リン酸化に相関することを示した。(2)大腸がんおよび肺がんにおけるゲフィチニブとCPT-11の併用の有用性をin vitro, in vivoでしめした。EGFRの各リン酸化欠損株の樹立をおこない、EGFRリン酸化(特にTyr1068)が併用効果のバイオマーカであることを示した。(3)抗がん剤併用療法におけるcDNAアレイを用いた評価方法の確立を試みた。(4)細胞周期作用薬E7070に対する耐性細胞を樹立し、同薬剤の感受性マーカーとしてcyclin B2等を選択した。(5)血管新生阻害薬はVEGFあるいはオステオポンチンの過剰発現細胞による血管新生をより効果的に抑制することを示した。(6)細胞株レベルで各種がん細胞に薬剤接触し、遺伝子発現の変化をcDNAアレイで検討することで、薬剤特異的なバイオマーカーの選択をおこなった。また同法によって遺伝子発現変動に基づく微小管作用薬の分類をおこなった。(7)各種臨床検体のRNA抽出、保存、増幅、統計解析等の基礎的な検討をおこなった。統計解析では、再現性評価のためサンプルを測定し級内相関などによりアレイの評価をおこない、日間変動より日内変動が大きいことをしめし、必要なサンプル数が設定できた。また統計解析法、データの標準化の工夫をおこなった。(8)分子標的薬(各種チロシンキナーゼ阻害剤)の臨床第1相試験における薬物投与前後の患者末梢血単核球における遺伝子発現プロファイルをcDNA遺伝子発現アレイを用いて検討し薬剤が生物学的に適切と考えられる分子に作用している原理の証明が達成できた。有害事象に相関するバイオマーカを選択した。

Various molecular targets are used to determine the anti-tumor effect of various molecular targets. (1) EGFR-specific EGFR-specific blocker receptors The presence or absence of EGFR in cells is related to the acidification of the cell itself. (2) The effectiveness of combined use of large intestine and lungs with CPT-11 is in vitro and in vivo. The effects of combined use of EGFR acidification (Tyr1068) and EGFR acidification (Tyr1068) have been shown to be detrimental to the establishment of the strain. (3) Anti-drug combined therapy, cDNA test, and evaluation method have been established and tested. (4) The cell cycle function is to establish E7070-resistant cells and to select the same cells as sensitive cells such as cyclin B2. (5) Angiogenesis inhibitory effects of VEGF and VEGF are present in cells. (6) Cell lines, various types of cell lines, and various types of cells that have been in contact with each other and have been transformed into cDNすることで, Aアレイででで, 薬剤specific なバイオマーカーの选択をおこなった.また Same method によって缝子発 appear to move にbase づくMicrotubule action 薬のClassification をおこなった. (7) Basic knowledge of RNA extraction, preservation, amplification, and statistical analysis of various clinical samples. Statistical analysis, reproducibility evaluation, intra-level correlation measurement, and reproducibility evaluationこない, 日剉动より日剉动が大きいことをしめし, Required なサンプルnumber がSETできた.またStatistical analysis method, データのstandardization の工夫をおこなった. (8) The first phase of the clinical trial of molecular target drugs (various molecular target drugs) was carried out on patients' peripheral blood cells before and after administration of drugs.ファイルをcDNA genetic material The appropriate test and proof of the molecular action and principle have been achieved. Harmful things are related to the selection of harmful things.

项目成果

The translational study for lung cancer.

肺癌的转化研究。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Lung Cancer 45
• 作者: Nishio;K.
• 通讯作者: K.

Kanzawa, F., Nishio, K., et al.: "In vitro effects of combinations of cis-amminedichloro (2-methylpyridine) platinum (II) (ZD0473) with other movel anticancer drugs on the growth of SBC-3, a human small cell lung cancer cell line."Lung Cancer. 40. 325-332

Kanzawa, F.、Nishio, K. 等人：“顺式氨合二氯（2-甲基吡啶）铂 (II) (ZD0473) 与其他 movel 抗癌药物组合对 SBC-3 生长的体外影响，SBC-3 是一种

Natsume, T., Nishio, K., et al.: "Antitumor activity of TZT-1027 (Soblidotin) against VEGF-secreting human lung cancer in vivo."Cancer Sci. 94. 826-833 (2003)

Natsume, T.、Nishio, K. 等人：“TZT-1027 (Soblidotin) 对体内分泌 VEGF 的人肺癌的抗肿瘤活性。”Cancer Sci。

Fukuoka, K., et al.: "Mechanism of vinorelbine-induced radiosensitization of human small cell lung cancer cells"Cancer Chemother.Pharmacol.. 49・5. 385-390 (2002)

Fukuoka, K., et al.：“长春瑞滨诱导的人小细胞肺癌细胞的放射增敏机制”Cancer Chemother. 49・5 (2002)。

Koh, Y., et al.: "Decreased expression of a2,8 sialyltransferase and increased expression of β1,4 N-acetylgalactosaminyltransferase in gastrointestinal cancers"Proc.Soc.Exp.Biol.Med.. 227・3. 196-200 (2002)

Koh, Y., 等人：“胃肠道癌症中 a2,8 唾液酸转移酶的表达减少，β1,4 N-乙酰半乳糖胺基转移酶的表达增加”Proc.Soc.Exp.Biol.Med.. 227・3。 2002）