微小管作用薬のがんおよび血管に対する作用

微管活性药物对癌症和血管的影响

• 批准号: 11140283
• 负责人: 西尾 和人
• 金额: $ 3.2万
• 依托单位: National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11140283/
• 关键词: IL-6; TNF-α; TZT-1027; 微小管; 化学療法; 肺癌; 血管; サイトカイン

In vivoにおいて種々の微小管作用薬が、がん細胞の微小管機能を停止、細胞分裂を阻害する作用のみならず、腫瘍の血管透過性を増加する現象を認めている。この微小管作用薬の血管に対する作用に関して抗腫瘍効果との関わりを明らかにすることを目的に以下の実験を行った。(1)IL-2,IL-6,IGIF,TNF-α,GM-CSF等のサイトカイン遺伝子導入ルイス肺癌株(LLC)に微小管作用薬TZT-1027を接触し増殖抑制効果を見た。in vitroにおける腫瘍増殖抑制効果には差がなかった。(2)IL-6,TNF-αcDNA導入LLCを皮下移植した群でTZT-1027投与は他群に比し高い腫瘍増殖抑制効果を認めた。(3)TZT-1027を投与IL-6,TNF-α導入LLC移植マウスにし、投与前後の腫瘍組織の遺伝子発現変化をcDNA発現アレイを用い検討した。両群に共通してTZT-1027投与後にplasminogen activator inhibitor-2(PAI-2)の発現の強い上昇を認めた。PAI-2は有力なanti-angiogenic factorであり、この発現の上昇が高い腫瘍増殖抑制効果の要因の一つと考えられた。(4)IL-6,TNF-αのLLCcDNA導入細胞担癌マウスにおいて、TZT-1027投与前後の腫瘍組織を摘出し、凍結切片を作製し抗CD31抗体を用いて免疫組織染色をおこなった。TZT-1027投与前のIL-6,TNF-α群においてはLLc/neo群に比べ腫瘍血管の増殖が明らかに亢進した組織像が観察された。TZT-1027投与後の組織像においてはLLC/neo群に比べIL-6,TNF-α群では腫瘍組織の破壊の度合いが強く、腫瘍血管の破綻を示唆する組織像が観察された。このことは微小管作用薬が血管に作用する機序を解明する上で重要である。蛋白質での発現上昇の確認、血管新生における上流因子を検討している。

In vivo, microtubule function of cell is stopped, cell division is inhibited, and vascular permeability of tumor is increased. The effect of the microtubule on the blood vessel is related to the anti-tumor effect and the purpose of the microtubule. (1)IL-2,IL-6,IGIF,TNF-α,GM-CSF, etc. are introduced into lung cancer cell lines (LLC), and the microtubule effect of TZT-1027 is observed. In vitro, the growth inhibition effect is different. (2)IL-6,TNF-αcDNA introduced into LLC for subcutaneous transplantation, TZT-1027 injection and other groups were higher than those for tumor proliferation inhibition. (3)TZT-1027 and IL-6,TNF-α were introduced into LLC to investigate the expression of cDNA in tumor tissues before and after TZT-1027 administration. A strong increase in the occurrence of plasminogen activator inhibitor-2(PAI-2) was observed after administration of TZT-1027. PAI-2 is a potent anti-angiogenic factor, and its occurrence and increase are the main reasons for the inhibition of proliferation. (4)IL-6,TNF-α and LLC cDNA were introduced into the cells to support tumor growth. Tumor tissues were extracted and frozen before and after TZT-1027 administration. Anti-CD31 antibody was used for immunohistochemical staining. TZT-1027 and IL-6,TNF-α group were detected in the LLc/neo group. TZT-1027 was administered to the tumor tissue, and the LLC/neo group was compared with IL-6 and TNF-α group. The mechanism of microvascular action is important. Identification of protein expression and angiogenesis up-regulation factors.

项目成果

Fukumoto, H., Nishio, K,et al.: "Effect of a chimeric anti-ganglioside GM2 antibody on ganglioside GM2-expressing human solid tumors in vivo"Int. J. Cancer. 82. 759-764 (1999)

Fukumoto，H.，Nishio，K，等人：“嵌合抗神经节苷脂 GM2 抗体对体内表达神经节苷脂 GM2 的人实体瘤的影响”Int。

Fukuoka, K., Nishio, K,et al.: "Ectopic p16INK expression enhances CPT-11-induced apoptosis through the increased delay in S phase progression in human non-small cell lung cancer"Int. J. Cancer. (in press)..

Fukuoka, K.、Nishio, K 等人：“异位 p16INK 表达通过增加人类非小细胞肺癌 S 期进展的延迟来增强 CPT-11 诱导的细胞凋亡”Int。

Nishio, K.et al.: "Drug resistance in lung cacer"Curr. Opn. Oncol.. 11. 109-115 (1999)

Nishio, K.等人：“肺癌的耐药性”Curr。

Nishio, K.et al.: "Mitogen-activated protein kinase antisense oligonucleotide inhibits the growth of human lung cancer cells"Int. J. Oncol.. 14. 461-469 (1999)

Nishio, K.等人：“丝裂原激活蛋白激酶反义寡核苷酸抑制人肺癌细胞的生长”Int.

Nishio, K.et al.: "Cytoskeletons and antimitotic agents developed in Japan"Anti-Cancer Drug Design.. 14. 133-141 (1999)

Nishio, K.等人：“日本开发的细胞骨架和抗有丝分裂剂”抗癌药物设计.. 14. 133-141 (1999)