鎮痛薬感受性の個人差とミューオピオイド受容体遺伝子配列との関連解析

镇痛敏感性个体差异与μ阿片受体基因序列关系分析

• 批准号: 13035059
• 负责人: 池田 和隆
• 金额: $ 2.69万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13035059/
• 关键词: ミューオピオイド受容体; CXBKマウス; 非翻訳領域; 鎮痛; 個人差; 系統差; モルヒネ; 野生マウス

モルヒネの鎮痛効果や副作用に大きな個人差があることが効果的な疼痛治療を妨げている。モルヒネ作用個人差の遺伝子メカニズムを解明してテーラーメイド疼痛治療に道を拓くため、我々はモルヒネの標的分子であるミューオピオイド受容体(MOR)遺伝子配列の差異とモルヒネ作用との関係を検討した。第一に、ヒト個人差のモデルとなるマウス系統差の遺伝子メカニズムを調べた。モルヒネ鎮痛効果が減弱していることで知られるCXBKマウスでは、MORmRNAの発現量が約半分に減少しており、またその配列で翻訳領域は正常だが非翻訳領域が異常に長いことが明らかになった。非翻訳領域はmRNAの安定性に関与することと、その配列に個人差が大きいことが知られているので、ヒトにおいてもMOR遺伝子の非翻訳領域の個人差がモルヒネ鎮痛の個人差を生み出す可能性が考えられた。また、12の野生由来マウス系統の遺伝子を解析した結果、ヒトで知られる多型と類似のアミノ酸配列置換を引き起こす塩基配列を有するマウス系統を見いだした。このマウス系統はヒトにおける多型の貴重なモデル動物であると考えられる。第二に、ヒトの3'非翻訳領域塩基配列を解析し、この領域に約80カ所の多型を見いだした。興味深いことに、多型の一つではCXBKマウスの場合のようにDNA配列の挿入があった。現在、術後疼痛治療におけるモルヒネ作用強度の個人差と今回見いだした遺伝子多型との相関解析を進めている。本研究成果は、遺伝子診断による適切なモルヒネ治療の実現や快情動発現の遺伝子メカニズムの解明に繋がるものと考えられる。

The analgesic effect and side effects of the drug are different from those of the drug. To explore the relationship between the gene sequence of MOR and the gene sequence of MOR in order to clarify the gene sequence of MOR in pain therapy. First, the individual difference between the system and the individual difference between the system and the individual difference is adjusted. CXBK mRNA expression was reduced by about half in the normal and abnormal domains. The stability of mRNA in non-inverted domain is related to the distribution of mRNA, and the individual differences in non-inverted domain are related to the possibility of producing analgesic effect. The results of genetic analysis of the wild type and the wild type of wild type This is the first time I've ever seen an animal. Second, the 3'non-inverted domain was analyzed and the polytype of the domain was about 80. The interest is deep, the polytype is not CXBK, and the DNA is not aligned. Individual differences in the intensity of post-operative pain therapy are now being analyzed for genetic polymorphisms. The results of this study provide evidence for the diagnosis and treatment of genetic disorders.

项目成果

Ikeda K, et al.: "Molecular mechanisms of analgesia induced by opioids and ethanol: is the GIRK channel one of the keys?"Neuroscience Research. 44. 121-131 (2002)

Ikeda K 等人：“阿片类药物和乙醇诱导镇痛的分子机制：GIRK 通道是关键之一吗？”神经科学研究。

Ozaki M, et al.: "Degeneration of pontine mossy fibres during cerebellar development in weaver mutant mice"Eur J Neurosci. 16. 565-574 (2002)

Ozaki M 等人：“织布突变小鼠小脑发育过程中脑桥苔藓纤维的退化”Eur J Neurosci。

池田和隆, 他: "GIRKチャネル"生体の科学. 52(2). 164-165 (2001)

Kazutaka Ikeda 等人：“GIRK Channel”生物科学 52(2) (2001)。

Kobayashi T, et al.: "Functional characterization of an endogenous Xenopus oocyte adenosine receptor"Br J Pharmacol. 135. 313-322 (2002)

Kobayashi T 等人：“内源性非洲爪蟾卵母细胞腺苷受体的功能表征”Br J Pharmacol。

Karasawa J, et al: "MS 377, a selective sigma receptor ligand, indirectly blocks the action of PCP in the N methyl-D-aspartate receptor ion-channel complex in primary cultured rat neuronal cells"Life Science. (in press).

Karasawa J 等人：“MS 377 是一种选择性 Sigma 受体配体，可间接阻断原代培养的大鼠神经元细胞中 N 甲基-D-天冬氨酸受体离子通道复合物中 PCP 的作用”生命科学。