遺伝子改変動物を用いたオピオイドシステムとドーパミンシステムによる報酬の比較研究

使用转基因动物进行阿片类药物系统和多巴胺系统奖励的比较研究

• 批准号: 15700300
• 负责人: 池田 和隆
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15700300/
• 关键词: ドーパミントランスポーター; ミューオピオイド受容体; 報酬系; 情動; ノックアウトマウス; 固執; 鎮痛; ブプレノルフィン; 脳内自己刺激; モルヒネ; 覚せい剤

報酬系を担う2つの主要なシステムであるドーパミンシステムとオピオイドシステムについて、その類似性および相違点を明らかにすることを目指した。それぞれのシステムで中心的な役割を果たす、ドーパミントランスポーター(DAT)およびミューオピオイド受容体(MOR)に焦点を絞り、その遺伝子欠損マウスにおける報酬系の異常を行動解析により検討した。平成15年度は、脳内自己刺激(ICSS)試験を行い、DAT欠損マウスでは報酬への強い固執が認められ、このマウスが薬物依存のモデルになることを示した。一方、MOR欠損マウスでは、ドーパミン神経伝達の亢進を引き起こすICSSがより強まることが明らかになり、オピオイドシステムとドーパミンシステムによって生み出される快情動に質的な違いがあることが示唆された。これらの知見を元に、平成16年度は、DAT欠損マウスでは自然報酬への固執を検討し、MOR欠損マウスでは報酬効果と鎮痛効果のメカニズムの違いを検討し、以下の知見を得た。1)DAT欠損マウスは、ノーズポークによる餌獲得オペラント行動のプログレッシブレイショー解析の結果、餌報酬に対しても強い固執を示すことが明らかになった。2)MOR欠損マウスでは、オピオイド非選択的部分作動薬であるブプレノルフィンによる鎮痛効果は完全に消失しているが、報酬効果は残存しており、この報酬効果はオピオイド非選択的拮抗薬であるナロキソンによって消失することが明らかになった。オピオイドの鎮痛効果ではMORが中心的役割を果たすが、報酬効果ではデルタおよびカッパオピオイド受容体も関与していると考えられる。以上より、ドーパミンシステムは報酬への強い固執と関係すること、オピオイドシステムはドーパミンシステムとは質的に異なる報酬を作り出すがその報酬効果は鎮痛効果のメカニズムとも違う分子メカニズムによって担われていることが、それぞれ示唆された。

目的是阐明负责奖励系统，多巴胺系统和阿片类药物系统的两个主要系统之间的相似性和差异。我们专注于多巴胺转运蛋白（DATS）和MU阿片受体（MORS），它们在每个系统中都起着核心作用，行为分析检查了基因缺陷小鼠奖励系统中的异常。在2003年，我们进行了脑内自刺激（ICSS）测试，并表明缺陷型小鼠具有很强的依恋以奖励，这表明该小鼠可能成为药物依赖性的模型。另一方面，据透露，导致多巴胺神经传递增加的ICS在缺乏的小鼠中更强，这表明阿片类和多巴胺系统产生的乐趣存在质量差异。根据这些发现，在2004年，我们检查了对DAT缺陷小鼠的自然奖励的依从性，并检查了MOR缺陷小鼠的奖励和镇痛作用之间的机制差异，并获得了以下发现：1）DAT不足的小鼠表现出对食物的强烈依恋，以及对食物的渐进式raysho分析的依次分析，并通过鼻子分析依从性行为。 2）在缺乏小鼠的小鼠中，阿片类药物非选择性部分激动剂的丁丙诺啡的镇痛作用已经完全消失，但奖励效应仍然存在，并且揭示了这种奖励效应是由阿片类药物非副作用的反对者Naloxone消除的。 MOR在阿片类药物的镇痛作用中起着核心作用，而三角洲和卡帕阿片受体也可能参与奖励效应。从上面的角度来看，多巴胺系统与强烈的依从性有关，阿片类药物系统产生的奖励与多巴胺系统在质量上不同，但是奖励效应与分子机制不同，这些机制与镇痛作用机制的分子机制不同。

项目成果

Kobayashi T, Washiyama K, Ikeda K: "Modulators of G protein-activated K^+ channels potentially therapeutic agents for addictive drug users"Ann.New York Acad.Sci.. (印刷中).

Kobayashi T、Washiyama K、Ikeda K：“G 蛋白激活 K^+ 成瘾药物使用者的潜在治疗剂的调节剂”Ann New York Acad。

Takimoto T, Terayama H, Waga C, Okayama T, Ikeda K, Fukunishi I, Yamamoto H: "Cholecystokinin (CCK) and the CCKA receptor gene polymorphism, and smoking behavior."Psychiatry Res. (印刷中).

Takimoto T、Terayama H、Waga C、Okayama T、Ikeda K、Fukunishi I、Yamamoto H：“胆囊收缩素 (CCK) 和 CCKA 受体基因多态性与吸烟行为。”精神病学研究（出版中）。

Yamamoto H, Imai K, Takamatsu Y, Kamegaya E, Hara Y, Shimada K, Yamamoto T, Shen HW, Hagino Y, Kobayashi H, Ide S, Sora I, Koga H, Ikeda K: "Changes in expression of the mouse homologues of KIAA genes after subchronic methamphetamine treatment."Ann.New Yo

Yamamoto H、Imai K、Takamatsu Y、Kamegaya E、Hara Y、Shimada K、Yamamoto T、Shen HW、Hagino Y、Kobayashi H、Ide S、Sora I、Koga H、Ikeda K：“小鼠同源物表达的变化

池田和隆: "快と不快の脳内メカニズムに関する仮説"脳の科学. 25巻. 187-290 (2003)

池田一隆：“关于快乐和不快乐的大脑机制的假设”《大脑科学》第 25 卷，187-290 (2003)。

Gene polymorphisms of the Mu opioid receptor in methamphetamine abusers

• DOI: 10.1196/annals.1316.039
• 发表时间: 2004-01-01
• 期刊: CURRENT STATUS OF DRUG DEPENDENCE / ABUSE STUDIES: CELLULAR AND MOLECULAR MECHANISMS OF DRUGS OF ABUSE AND NEUROTOXICITY
• 作者: Ide, S;Kobayashi, H;Sora, I
• 通讯作者: Sora, I