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GADD45関連遺伝子とMTK1によるTh1免疫応答制御機構の解明と治療応用

GADD45相关基因和MTK1阐明Th1免疫反应控制机制及治疗应用

基本信息

批准号：
14021028
负责人：
武川睦寛
金额：
$ 3.46万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14021028/
关键词：
MAPキナーゼ p38 MTK1

项目摘要

Th1細胞はIFN-γ等のサイトカインを産生して細胞性免疫を制御し、細胞内寄生型病原体の排除に必須である。近年、Th1細胞の免疫応答を制御する細胞内シグナル伝達経路としてp38MAPキナーゼ情報伝達系が同定された。我々はこれまでにp38MAPKカスケードの主要なMAPKKKであるMTK1をクローニングし、さらにMTK1の活性化因子としてGADD45関連遺伝子を同定してきた。興味深いことに、最近GADD45-MTK1を介したp38経路の活性化がTh1細胞の機能発現やIFN-γ産生に必須の経路であることが示された。本研究においては、Th1細胞の機能発現の鍵分子であるMTK1の活性制御メカニズムを分子レベルで解明することを目的として研究を行った。GADD45分子内でストレス応答経路の活性化に作用する機能ドメインを同定するため、GADD45分子全体に渡る系統的な変異体を作製し、これらの変異型GADD45遺伝子を細胞に導入してMTK1との結合能、およびMTK1活性化能を検討した。その結果、MTK1結合能を喪失したGADD45変異体はすべてMTK1活性化能をも失っていたが、興味深いことにMTK1への結合力は保ちながらMTK1活性化能のみを喪失した変異体が得られた。このような変異体の詳細な解析を行い、GADD45分子内でMTK1活性化に必須のアミノ酸を同定した。また、これらの変異型GADD45を細胞内に強制発現させると、ドミナントネガティブに機能し、正常のGADD45によるP38経路の活性化が強く抑制されることを見出した。以上の結果から、このような変異型GADD45分子を利用することで、免疫応答を制御することが可能であると考えられた。また、TGF-βによるp38経路の活性化にもGADD45β-MTK1経路が必須であることを明らかにした。さらにMTK1に結合する分子の同定を行い、MTK1のキナーゼドメインに特異的に結合する幾つかの分子を単離した。

Th1 cells, such as IFN-γ, are required to produce cellular immunity and eliminate intracellular parasitic pathogens. In recent years, the immune response of Th1 cells has been controlled and the intracellular structure of the immune response has been determined.我々はこれまでにp38MAPKカスケードのmainなMAPKKKであるMTK1をクローニングし, さらにMTK1 activating factor としてGADD45 is related to してきた. The interest is deep, and recently GADD45-MTK1 is involved in the activation of p38 pathway, which is necessary for the function of Th1 cells to produce IFN-γ. This study focused on the activity of MTK1, a key molecule for the functional development of Th1 cells. Control the molecular molecule レベルで clarification and purpose として research を行った. GADD45 intramolecular activation and activation function is the same as that of the GADD45 molecule, and the entire GADD45 molecule is a system. Allogeneic production and production of allogeneic GADD45 heterogeneous cells were carried out to introduce the binding energy of MTK1 and the activation energy of MTK1. As a result, MTK1 binding energy has been lost, GADD45 allotype has been lost, and MTK1 activation energy has been lost. , the interest is deep, the binding force of MTK1 is strong, and the activation energy of MTK1 is lost. Detailed analysis of the different types of isoforms and the determination of intramolecular acid and homogeneity of GADD45 are necessary for the activation of MTK1.また、これらの変 heterogeneous GADD45をIntracellular forced expressionさせると、ドミナントネガティブにFunction, normal activation of GADD45 P38 road, strong inhibition, and see out. The above results show that it is possible to use the heterogeneous GADD45 molecule and to control the immune response.また、TGF-βによるp38経路のactivationにもGADD45β-MTK1経路がmust be made であることを明らかにした.さらにMTK1に合するmoleculeの同定を行い, MTK1のキナーゼドメインにSpecific にcombination する九つかのmolecule を単利した.