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ストレス応答キナーゼMTK1の活性制御機構とTGFβ情報伝達系における役割の解明

阐明应激反应激酶MTK1的活性控制机制及其在TGFβ信号转导系统中的作用

基本信息

批准号：
14028019
负责人：
武川睦寛
金额：
$ 3.84万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14028019/
关键词：
MAPキナーゼ Smad TGF-β

项目摘要

TGF-βは発癌抑制作用を有し、その下流のシグナル伝達分子であるSmad4は膵癌等で高率に遺伝子変異が見出されることから、癌抑制遺伝子であることが示唆さている。本研究ではTGF-βによるp38MAPKカスケードの活性化機構を分子レベルで明らかにし、またTGF-βの発癌抑制作用におけるp38活性化の意義を解明することを目的して実験を行った。様々な膵癌細胞株を用いて、TGF-β刺激後のp38MAPKの活性化を検討した結果、癌抑制遺伝子Smad4に変異を有する細胞では、TGF-βによるp38活性化が強く抑制されており、さらに、これらの細胞に正常Smad4遺伝子を導入することでp38の活性化が回復することを見出した。また、TGF-β応答細胞にドミナントネガティブSmad4変異体を導入するとp38の活性化が阻害された。以上の結果からTGF-βは、Smad依存的な遺伝子発現を介してp38MAPKカスケードを活性化することが示唆された。さらにSmadにより発現誘導され、p38の活性化に機能する遺伝子としてGADD45βを同定した。GADD45βはp38経路のMAPKKK、MTK1の活性化因子である。またTGF-βによるp38活性化はドミナントネガティブMTK1変異体やアンチセンスGADD45βにより有意に抑制された。以上の結果から、TGF-β刺激によりSmad依存的にGADD45βが発現誘導され、MTK1を介してp38MAPKを活性化するという新規シグナル伝達機構の存在が明らかになった。さらにcDNAアレイ法を用いて、Smad依存的p38活性化により発現誘導される遺伝子のスクリーニングを行った結果、そのような遺伝子の一つとして腫瘍血管新生抑制因子TSP-1を同定した。実際、癌抑制遺伝子Smad4に変異を有する細胞ではTGFβ刺激後のp38活性化とTSP-1の発現が共に消失していることから、Smad4の機能喪失に伴うp38MAPK経路の活性化異常が発癌に深く関与することが示唆された。

TGF-β has anti-cancer inhibitory effects and is a molecule that inhibits Smad4 cancer. The high rate of the same disease and the high rate of cancer suppression are the same. In this study, the activation mechanism of TGF-β によるp38MAPK カスケードのmolecules was determined The cancer-suppressing effect of TGF-β and the meaning of p38 activation are explained and the purpose is explained.様々な膵 cancer cell lines were stimulated with いて and TGF-β, and the results of activation of p38MAPK and the result of cancer suppression were Smad4 and different cells, and TGF-β.によp38 activation is strong and inhibits されており, さらに, これらのcells にNormal S mad4 伝子を Import することで p38 の Activation が Reply することを见出した. The introduction of TGF-β-responsive cells into allogeneic Smad4 blocks the activation of p38 and blocks the activation of p38. The above results show that the TGF-β and Smad-dependent genes have been shown to activate p38MAPK.さらにSmadにより発appears to induce され, and p38's activation and function are する伝子としてGADD45βを同定した. GADD45β is the activating factor of MAPKKK and MTK1 of 経路. The TGF-β activating p38 activating MTK1 allogeneic MTK1 GADD45β activating MTK1 is intentionally inhibited. The above results show that TGF-β stimulates Smad-dependent GADD45β and induces MT. K1 is introduced and activated 38MAPK is activated. The さらにcDNA アレイ method uses いて and Smad-dependent p38 activation to induce される伝子のスクリThe result of ーニングを行った, そのような伝子の一つとしてswelling angiogenesis inhibitory factor TSP-1を同定した. In fact, the cancer suppressor gene Smad4 is different and exists in the cells. The activation of p38 and the disappearance of TSP-1 after TGFβ stimulation are common.ていることから, Smad4's function loss and abnormal activation of the p38MAPK pathway, が発cancer and にdeep kin and することがshows sosuされた.