フィードバック・リン酸化によるMAPK経路の活性調節機構と増殖・発癌制御

通过反馈磷酸化调节 MAPK 通路活性并控制增殖和癌变

基本信息

项目摘要

哺乳類細胞には、少なくとも3種類のMAPKカスケード(ERK/p38/JNK)が存在するが、これら複数のMAPK経路間でシグナルの誤った混線は起こらない。細胞増殖と死の制御に重要なMAPK経路が、如何にして誤ったシグナル伝達を回避しているかを解明することは、発癌制御の観点からも重要である。本研究では、MAPKKK-MAPKK分子間の特異的結合を規定し、シグナル伝達の正確さを保証する分子機構の解明を行った。その結果、全てのMAPKK分子のC末端領域に、対応する上流のMAPKKK分子との選択的結合に必要な新規ドッキング・サイト(DVDサイトと命名)が存在することを見出した。さらに、このDVDサイトが、MAPKKKからMAPKKへの効率的シグナル伝達にも必須であることを明らかにした。また、DVDサイトの機能を阻害する合成ペプチドを開発して、このペプチドが特定のMAPKKの活性化を強く抑制し得ることを示した。即ち、DVDサイトをターゲットとした分子標的薬剤を開発することで、MAPK路の活性阻害剤の創薬が可能であり、癌治療に応用し得ることを示した。また我々は、MAPKK分子のDVDサイト近傍に存在するS/T残基が、下流のMAPKによって刺激依存的にリン酸化されること見出し、さらに、この様なフィードバック・リン酸化によってDVDサイトの機能が阻害されてMAPKK活性が低下し、融PK経路の活性持続時間が調節されていることを明らかにした。また、癌細胞におけるERKの異常な活性亢進がDVDサイトのリン酸化異常を惹起してDVDサイトの機能にも影響を与えることを見出した。これらの結果から、ドッキング・サイトを介した各キナーゼ分子間の相互作用が、MAPK経路のシグナル特異性維持、および活性制御に重要であり、またその制御異常が発癌に関与することが示唆された。
In mammalian cells, there are three types of MAPK pathways (ERK/p38/JNK) present, and multiple MAPK pathways are present. MAPK pathway is important for cell proliferation and cancer control, and how to avoid it is important for understanding and controlling cancer. This study aims to clarify the molecular mechanism of MAPKK-MAPKK binding and ensure the correct binding of MAPKK molecules. The results show that the C-terminal domain of all MAPKK molecules and the binding of the upstream MAPKK molecules to the selected region are necessary for the existence of a new domain (DVD server name). Today, the DVD service, MAPKK, MAPKK, MAPKK The function of DVD server is blocked, and the activation of specific MAPKK is strongly suppressed. That is, the development of MAPK pathway active inhibitors is possible and useful in cancer therapy. The presence of S/T residues near the DVD server of MAPKK molecule, downstream MAPK pathway stimulus-dependent regulation of MAPKK activity, inhibition of MAPKK activity and regulation of PK pathway activity duration are also discussed. The abnormal activity of ERK in cancer cells was increased, and the abnormal acidification of DVD was caused. The results show that the molecular interactions between MAPK pathways are important for the maintenance of MAPK specificity and the control of MAPK activity.

项目成果

期刊论文数量(18)
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Identification and functional analysis of a novel stress granule-associated protein USP1O.
新型应激颗粒相关蛋白USP1O的鉴定和功能分析。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2009
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Matsuzaki-Arimoto;Kyoko
  • 通讯作者:
    Kyoko
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应激反应MAP激酶通路与疾病的活性调节机制
  • DOI:
  • 发表时间:
    2009
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Ichihara E;Kaneda K;Saito Y;Yamakawa N;Morishita K;武川睦寛
  • 通讯作者:
    武川睦寛
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2009
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Hoshino H;Kobayashi M;Mitoma J;Sato Y;Fukuda M;Nakayama J;武川睦寛
  • 通讯作者:
    武川睦寛
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细胞质应激颗粒调控应激反应MAPK通路及抗癌药物诱导的细胞凋亡
  • DOI:
  • 发表时间:
    2008
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    武川;睦寛
  • 通讯作者:
    睦寛
Identification of SUMO-specific proteases (SENPs) that deconjugate SUMOylated MAPKK.
鉴定解偶联 SUMO 化 MAPKK 的 SUMO 特异性蛋白酶 (SENP)。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2009
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Nishizawa;Tatsuhiko
  • 通讯作者:
    Tatsuhiko
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武川 睦寛其他文献

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  • DOI:
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  • DOI:
  • 发表时间:
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  • 通讯作者:
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  • DOI:
  • 发表时间:
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  • 作者:
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  • 通讯作者:
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知道了