新規MAPKシグナル誘導遺伝子による細胞機能制御機構と癌におけるその破綻

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MAPキナーゼ経路（ERK経路、p38経路、JNK経路）は細胞増殖・分化、細胞死、炎症・免疫応答などを司るシグナル伝達システムであり、その制御破綻が癌、慢性炎症性疾患、２型糖尿病、神経変性疾患などの病因・病態にも深く関与する。本研究では、MAPキナーゼ情報伝達経路による生命機能制御機構の全容を解明するとともに、その破綻がもたらす疾患発症メカニズムを分子レベル、個体レベルで解明することを目標に研究を推進している。今年度は、これまでに同定した各MAPK経路の下流で発現変動する遺伝子群の中から、複数の機能未知遺伝子を選抜して解析を進め、これらの遺伝子の発現制御に関わる転写因子や転写抑制因子を同定するとともに、タンパク質の翻訳後修飾および合成・分解による転写調節機構に関して多数の新たな知見を得た。また、これらの遺伝子の生理機能についても解析を進め、各分子が細胞周期制御、細胞内膜輸送、DNA損傷応答、アポトーシス制御、mRNA安定性調節などに深く関与することを見出した。また、一部の分子に関しては、近接標識プロテオミクス解析やプロテインアレイ解析を実施して、結合分子の網羅的同定を行い、その詳細な作用機構を明らかにした。さらに、ゲノム編集技術を活用して、これらの遺伝子のコンディショナル・ノックアウトマウスやノックインマウスを作出し、個体レベルでの解析を進めた。その結果、当該分子が個体発生・組織修復や発癌過程にも寄与することを見出した。