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新規c-Myc結合タンパク質MM-1のがん抑制遺伝子産物としての機能

新型c-Myc结合蛋白MM-1作为抑癌基因产物的功能

基本信息

批准号：
14026003
负责人：
有賀早苗
金额：
$ 2.43万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14026003/
关键词：
c-Myc MM-1 ユビキチン癌抑制遺伝子プロテアソーム癌化 c-fms タンパク質分解

项目摘要

本研究室で同定した新規c-Myc結合タンパク質MM-1に関して以下の新知見をえた。1).MM-1が仲介する新規c-Myc転写抑制経路とターゲット遺伝子の同定MM-1はTIF1βのC末に直接結合し,HDAC1,mSin3などの転写コリプレッサー群をc-Mycにリクルートすることが明らかとなった.次に,estrogenによってc-Myc活性が制御できるMyc-ER細胞にTIF1βのC末のdominant-negative体を導入した.この細胞では常にc-Mycは活性化状態であった.次にc-Myc活性化されている状態で両細胞の遺伝子発現の差をDNAマイクロアレイ法で解析した.TIF1βのC末のdominant-negative体を導入細胞で発現上昇している遺伝子がc-Myc-MM-1転写抑制ターゲット遺伝子候補であり,癌遺伝子として知られているc-fmsが同定された.c-fmsプロモーターには2カ所のc-Myc結合配列E-boxが存在し,この配列を欠損したc-fms promoterはc-Mycによる活性化は受けなかった.従って,c-fmsは通常,MM-1によりc-Mycによる転写活性化が抑制されているが,MM-1変異によりこの抑制系路が遮断され活性化され細胞癌化をもたらすと考えられる.2).MM-1によるc-Myc分解MM-1結合因子としてUbiquitin ligase E3 complexに含まれるElongin B, 26Sproteasome subunitであるRpt3, Rpn12がえられた.これらの事はMM-1がc-Myc分解に関与していることを示唆している.現実にMM-1を細胞に導入するとc-Myc分解が促進され,siRNAによりMM-1をノックアウトさせると逆にc-Mycは安定化された.c-Mycはユビキチン化されproteasomeにより分解されることは知られているが,その詳細は不明のままである.解析の結果,c-Myc, MM-1はSpk2, Cullin1, Elongon Bという今までと異なった組み合わせのUbiquitin ligase E3 complexと結合しユビキチン付加を受け,MM-1がRpt3を介してproteasomeに結合し,c-Mycが分解されることが明らかとなった.c-Myc分解系は世界中でこの経路の探索が行われていたが明らかになっていなかった事より,本結果は極めて重要な成果と考えられる.

The new regulations of this laboratory are as follows: c-Myc combination with MM-1 1).MM-1 is a new mediator for c-Myc-write suppression circuits. MM-1 is a direct combination of TIF1β and C terminal. HDAC1,mSin3 is a new mediator for c-Myc-write suppression circuits. In addition, the estrogen domain c-Myc activity is controlled by the introduction of the dominant-negative body of TIF1β into Myc-ER cells. The cell is in an active state. The c-Myc activation status was analyzed by DNA sequencing. The dominant-negative body of TIF1 β was introduced into the cell, and the c-Myc-MM-1 gene expression was increased. The c-fms were identified as the candidate for c-Myc-MM-1 gene expression. The c-fms promoter is activated by c-Myc. In general,c-fms inhibit c-Myc activation in MM-1, but MM-1 inhibits c-Myc activation in MM-1 by blocking c-Myc activation in MM-1. MM-1 inhibits c-Myc activation in MM-1 by blocking c-Myc activation in MM-1.MM-1 inhibits c-Myc activation in MM-1 by blocking c-Myc activation in MM-1.MM-1 inhibits c-Myc activation in MM-1 by blocking c-Myc activation in MM-1. MM-1 binds MM-1 by blocking c-Myc activation in MM-1. MM-1 binds MM-1 by Ubiquitin ligase E3 complex containing Elongin B, 26Sproteasome subunit Rpt3, Rpn12. MM-1-C-Myc decomposition is the most important factor in the decomposition of MM-1. c-Myc was introduced into MM-1 cells to promote the decomposition of MM-1 and c-Myc was stabilized by siRNA. Analysis results,c-Myc, MM-1 Spk2, Cullin1, Elongon B,MM-1 Rpt3,MM-1 Rpt3, MM-This result is extremely important.