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ＤＪ－１結合化合物による神経変性疾患根本的治療薬の開発

使用DJ-1结合化合物开发神经退行性疾病的基础治疗药物

基本信息

批准号：
24650191
负责人：
有賀早苗
金额：
$ 2.5万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012-04-01 至 2014-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-24650191/
关键词：
神経変性疾患神経細胞死酸化ストレス癌遺伝子創薬

项目摘要

DJ-1結合化合物の改変：現在までにリード化合物として得ているDJ-1結合化合物B, 化合物23の基本骨格を保持して側鎖部の改変を試みた。in silicoスクリーニングで用いた富士通バイオサーバーを用いてin silico改変し合成し、薬理活性について、ヒトドパミン神経細胞SH-SY5Y、DJ-1ノックアウトマウス由来神経細胞を用い、酸化ストレス付加時の細胞死抑制能をMTTアッセイ、レドックス関連遺伝子のマスター転写因子であるNrf2活性をルシフェラーゼを使ったレポーターアッセイで検討した。DJ-1特異的結合化合物はいずれもDJ-1の106位システインの過剰酸化を防ぎ、PTENを介したシグナル伝達経路におけるDJ-1制御作用を酸化ストレス下でも保持することで酸化ストレス応答遺伝子群のNrf転写制御系に作用することを見出した。また、酸化ストレスから神経細胞を保護する機能を持つタンパク質の一つであり、パーキンソン病患者では発現が報告されている小胞モノアミン輸送体2（VMAT2）とDJ-1が直接結合することを見出した（Ishikawa et al. BBRC, 2012）。VMAT2との結合がDJ-1酸化度依存的であるか、C106結合化合物の影響を含めて検討中である。またDJ-1結合化合物の定量的アッセイ系として、スクリーニング用に、精製DJ-1を96穴プレートに敷き、14C標識化合物B反応後、対象化合物を添加して競合的に遊離する14C標識化合物Bを測定する系の構築を目指し、様々な条件を検討中である。

Changes in DJ-1 binding compounds: now we have to change the structure of DJ-1 binding compound B, compound 23 to change the structure of the side chain. In silico, the synthesis, biological activity, and biological activity of human cells SH-SY5Y, DJ-1 are modified by silico. In silico, the inhibition of cell death in human cells, the inhibition of cell death in human cells, and the inhibition of cell death in human cells are modified by silico. DJ-1-specific binding compounds have been shown to inhibit the acidification of DJ-1 at position 106 and PTEN in the inhibition of DJ-1 in the NRF pathway. The function of protecting neurocytes from acidification was reported in patients with neuropathic diseases (Ishikawa et al. BBRC, 2012). VMAT2 and DJ-1 acidity-dependent effects of C106 binding compounds The quantitative determination of DJ-1 binding compound was carried out in the following ways: preparation, purification, purification, reaction of 14C labeled compound B, addition of corresponding compound, determination of 14C labeled compound B, construction, and conditions.