新規C-Myc結合タンパク質MM-1がん抑制遺伝子産物としての機能

新型C-Myc结合蛋白MM-1作为抑癌基因产物的功能

• 批准号: 13214002
• 负责人: 有賀 早苗
• 金额: $ 2.82万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13214002/
• 关键词: c-Myc; 癌遺伝子; 癌抑制遺伝子; 発ガン; 転写因子; コリプレッサー; リンパ腫; タンパク質分解

1)MM-1のc-Myc機能抑制機構MM-1結合タンパク質として転写co-repressorであるTIF1βが同定された.MM-1-TIF1β複合体にはc-Mycに加え,HDAC1,mSin3が含まれており,MM-1のc-Mycの転写能抑制はHDAC1阻害剤であるTSAにより阻害された.また,TIF1βのMM-1結合領域のみはdominat negative体として作用し,MM-1のc-Mycの転写能抑制が解除されるばかりでなく,数十倍ものc-Mycの転写活性と軟寒天中でのコロニー形成能を示した.このことから,MM-1はc-MycとHDAC転写co-repressorを介在する因子であることが明らかとなった.更に,c-Myc-MM-1ターゲット遺伝子の探索をDNAマイクロアレイ法で解析し複数の候補遺伝子を見出した.次に,MM-1結合タンパク質としてユビキチン分解系のタンパク質であるelongin B, proteasome subuinits Rpt3, Rpn12が同定され,c-MycはMM-1導入により分解され,アルギニン変異体はその活性が低下していた.さらに,c-Mycのユビキチン化に必要とされる58番目のスレオニンの変異体,及びMyc boxI欠損c-MycもMM-1により分解され,c-Mycのユビキチン化がMM-1により抑制されることより,MM-1はc-Mycのユビキチン非依存性分解系を活性化している可能性が考えられた.2)MM-1アイソフォームMM-1は癌化のホットスポットであるヒト染色体12q13に位置し,6つのエキソンからなる.スプライシングの違いにより,MM-1α,-β,-γ,-δの4種が存在し,更にN末13アミノ酸が14番染色体由来の融合型MM-1(Fu-MM-1)が存在し,いずれもc-Mycとの結合能を有しているが,各組織での発現が異なり,MM-1α,-γは核に1MM-1δはリソゾームに,他は核と細胞質に局在した.

1)MM-1 and c-Myc function inhibition mechanism MM-1 binding to HDAC1, HDAC1, mSin 3, MM-1 and c-Myc function inhibition mechanism MM-1 binding to HDAC1, HDAC1,mSin3,MM-1 and c-Myc function inhibition mechanism MM-1 binding to HDAC1, HDAC1,mSin3,MM-1 and c-Myc function inhibition mechanism In addition,TIF1β and MM-1 bind to the domain of the dominat negative body,MM-1 c-Myc can inhibit the formation of c-Myc in soft cold weather. MM-1 c-Myc HDAC In addition,c-Myc-MM-1 is the first candidate gene to be identified by DNA sequencing. In addition,MM-1 binds to MM-1, and its protein subunits Rpt3, Rpn-12 are identical. c-Myc binds to MM-1, and its activity decreases. c-Myc is required to be converted into MM-1 by Myc Box I. 2)MM-1 cancerization is possible at chromosome 12q13. MM-1α,-β,-γ,-δ exist, especially MM-1(Fu-MM-1), which is the fusion type of chromosome origin. MM-1α, -γ,-δ exist in different tissues. MM-1α,-γ, -MM-1δ exist in different tissues. MM-1α,-γ, -MM-1δ exist in different tissues.

项目成果

Takahashi, K.: "DJ-1 positively regulates the androgen receptor by impairing the binding of PIASxα to the receptor"J. Biol. Chem.. 276. 37556-37563 (2001)

Takahashi, K.：“DJ-1 通过损害 PIASxα 与受体的结合来正向调节雄激素受体”J. Biol. 276. 37556-37563 (2001)

Fujimoto, M.: "Disruption of MSSP, c-myc single-strand binding protein, leads to embryonic lethality in some homozygous mice"Genes Cells. 6. 1067-1075 (2001)

Fujimoto, M.：“MSSP（c-myc 单链结合蛋白）的破坏会导致一些纯合小鼠的胚胎致死”Genes Cells。

Ishibashi, Y.: "Pim-1 translocates sorting nexin 6/TRAF4-associated factor 2 from cytoplasm to nucleus"FEBS Lett. 506. 33-38 (2001)

Ishibashi, Y.：“Pim-1 将分选 nexin 6/TRAF4 相关因子 2 从细胞质转移到细胞核”FEBS Lett。

Fujioka, Y.: "MM-1, a c-Myc-binding protein, is a candidate for a tumor suppressor in leukemia/lymphoma and tongue cancer"J. Biol. Chem.. 276. 45137-45144 (2001)

Fujioka, Y.：“MM-1 是一种 c-Myc 结合蛋白，是白血病/淋巴瘤和舌癌肿瘤抑制因子的候选者”J.

Satou, A.: "A novel transrepression pathway of c-Myc-Recruitment of a transcriptional corepressor complex to c-Myc by MM-1, a c-Myc-binding protein"J. Biol. Chem.. 276. 46562-46567 (2001)

Satou, A.：“一种新的 c-Myc 反式抑制途径，通过 MM-1（一种 c-Myc 结合蛋白）将转录辅阻遏物复合物招募到 c-Myc”J.