新規c-Myc結合タンパク質MM-1のがん抑制遺伝子産物としての機能

新型c-Myc结合蛋白MM-1作为抑癌基因产物的功能

• 批准号: 12213007
• 负责人: 有賀 早苗
• 金额: $ 2.69万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12213007/
• 关键词: c-myc; co-repressor; 癌抑制遺伝子; 転写制御; 細胞周期; タンパク質分解; リン酸化; クロマチン

A.癌抑制遺伝子機能を有するc-Myc結合タンパク質MM-1の機能解析c-Mycの転写活性化領域に結合し,転写抑制するタンパク質としてcDNAクローニングしたMM-1(Mori et al.,JBC,1988)は全長163アミノ酸を有する.リンパ腫,白血病,扁平上皮癌由来の培養細胞,癌患者由来のMM-1は157番目のアミノ酸が,癌細胞由来のMM-1の33%でAla→Thr,Argに変異していた.正常MM-1によるc-MycのRasとの協調的細胞癌化,細胞増殖能の抑制を,この変異MM-1は解除することから,MM-1はtumor suppressorの可能性が示唆された.更に,MM-1結合タンパク質として転写co-repressorであるTIF1βが同定された.MM-1-TIF1β複合体にはc-Mycに加え,HDAC1,mSln3が含まれており,MM-1のc-Mycの転写能抑制はHDAC1阻害剤であるYSAにより阻害された.また,TIF1βのMM-1結合領域のみはdominat negative体として作用し,MM-1のc-Mycの転写能抑制が解除されるばかりでなく,数十倍ものc-Mycの転写活性を示した.このことから,MM-1はc-MycとHDAC転写co-repressorを介在する因子であることが明らかとなった.次に,MM-1結合タンパク質としてユビキチン分解系のタンパク質であるelongin B,proteasome subuinitsが同定され,c-MycはMM-1導入により分解され,アルギニン変異体はその活性が低下していた.さらに,c-Mycのユビキチン化に必要とされる58番目のスレオニンの変異体,及びMyc boxI欠損c-MycもMM-1により分解され,c-Mycのユビキチン化がMM-1により抑制されることより,MM-1はc-Mycのユビキチン非依存性分解系を活性化している可能性が考えられた.MM-1は癌化のホットスポットであるヒト染色体12q13に位置し,6つのエキソンからなる.スプライシングの違いにより,MM-1α,-β,-γ,-δの4種が存在し,MM-1δはリソゾームに存在したが,他は主として核に局在した.

A. Functional analysis of c-Myc binding protein MM-1 in the domain of gene activation in cancer suppressor gene (Mori et al., JBC,1988) Total length 163. Cell culture, leukemia, squamous cell carcinoma, MM-1 from cancer patients, 33% of MM-1 from cancer cells, Ala→Thr,Arg. The possibility of MM-1 tumor suppressor is also discussed. MM-1-TIF 1β complex contains c-Myc,HDAC1,mSln3,MM-1 and c-Myc.MM-1-TIF1β complex contains HDAC1,mSln3,MM-1 and c-Myc. In addition,TIF1β and MM-1 binding domain have dominat negative effect,MM-1 c-Myc binding activity can be suppressed, and tens of times of c-Myc binding activity is shown. MM-1 c-Myc HDAC In addition,MM-1 binds to MM-1, and its degradation system is characterized by elongation B,proteasome subunits are identical,c-Myc binds MM-1, and its degradation system is characterized by decreased activity. In this paper,c-Myc is required to be transformed into MM-1, and the possibility of MM-1 being activated into a c-Myc independent decomposition system is examined.MM-1 is deficient in c-Myc and MM-1 is deficient in MM-1. 6つのエキソンからなる. MM-1α,-β,-γ,-δ exist in the four species of MM-1α,-β,-γ,-δ,MM-1δ exists in the four species of MM-1α,-β,-γ,-δ.

项目成果

Koike, N.: "Identification of heterochromatin protein 1 (HP1) as a phosphorylation target by Pim-1 kinase and the effect of phosphorylation on the transcriptional repression function of HP1."FEBS Letters. 475. 17-21 (2000)

Koike, N.：“异染色质蛋白 1 (HP1) 作为 Pim-1 激酶磷酸化靶标的鉴定以及磷酸化对 HP1 转录抑制功能的影响。”FEBS Letters。

Takayama, M.: "ORC1 interacts with c-Myc to inhibit E-box-dependent transcription by abrogating c-Myc-SNF5/INI1 interaction."Genes Cells. 5. 481-490 (2000)

Takayama, M.：“ORC1 与 c-Myc 相互作用，通过消除 c-Myc-SNF5/INI1 相互作用来抑制 E-box 依赖性转录。”Genes Cells。

Ono, T.: "TOK-1, a novel p21 Cip1-binding protein that cooperatively enhances p21- dependent inhibitory activity toward CDK2 kinase."J.Biol.Chem.. 275. 31145-31154 (2000)

Ono, T.：“TOK-1，一种新型 p21 Cip1 结合蛋白，可协同增强对 CDK2 激酶的 p21 依赖性抑制活性。”J.Biol.Chem.. 275. 31145-31154 (2000)

Kitaura, H.: "Reciprocal regulation via protein-protein interaction between c-Myc and p21cip1/waf1/sdi1 in DNA replication and transcription."J.Biol.Chem.. 275. 10477-10483 (2000)

Kitaura, H.：“DNA 复制和转录中 c-Myc 和 p21cip1/waf1/sdi1 之间通过蛋白质-蛋白质相互作用进行相互调节。”J.Biol.Chem.. 275. 10477-10483 (2000)

Maita, H.: "PAP-1, a novel target protein of phosphorylation by Pim-1 kinase"Eur.J.Biochem.. 267. 5168-5178 (2000)

Maita, H.：“PAP-1，Pim-1 激酶磷酸化的新型靶蛋白”Eur.J.Biochem.. 267. 5168-5178 (2000)