Ras発癌モデルを用いた活性酸素産生癌遺伝子Mox1の機能的解析

使用 Ras 致癌模型对产生活性氧的癌基因 Mox1 进行功能分析

• 批准号: 14026018
• 负责人: 鎌田 徹
• 金额: $ 3.9万
• 依托单位: Shinshu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14026018/
• 关键词: Ras; Nox1; 発癌遺伝子; 活性酸素; メタロプロテアーゼ; NADPH oxidase; MAPキナーゼ; 情報伝達

我々の研究戦略は、ヒト癌の多段階プロモーションにおけるRas発癌遺伝子の役割を解明し、その研究結果を癌治療法の開発に役立てようとするところにある。Ras発癌遺伝子を媒介とした悪性腫瘍の形成については、今まで多くの研究がなされてきたが、その分子機構は必ずしも十分解明されたとはいえない。我々は、咋年度、Ras癌細胞のフェノタイプ(増殖、形態、悪性度)を媒介する新しい因子として、Ras-MAPKK-MAPK経路によってその発現が誘導される活性酸素産生遺伝子Nox1(Mox1は新命名法によりNox1と改められる)の産生する活性酸素が、必須であることを発見した(論文出版中)。この結果から、正常な細胞機能の情報伝達分子として働くNox1が、異常調節をうけるとRas発癌に寄与するという重要な概念が提示された。本研究では、1)Ras-Nox1を介した癌化の情報伝達の下流標的を解明すること、2)ヒト癌組職におけるNox1の発現異常を検索すること、3)Rasに連動したNox1の転写調節機構を検討することを主眼とした。その結果、Nox1は、Ras発癌遺伝子による細胞の運動能の亢進と、MMP-9産生の増加を媒介していることが判明した。また、膵癌で、顕著なNox1の高発現が確認された。さらに、Ras-MARKシグナルによって、Nox1のプロモーター活性が増加することが確認された。これらの結果はRas癌細胞の転移・浸潤能を調節する因子としてNox1が重要な役割を果していることを意味し、さらに、Nox1が発癌過程の新しい律速因子であるという我々のin vitroモデルが、実際に、ある種のヒト癌レベルでもおこりうることを示唆する。今後、Nox1を難治性癌の治療ターゲットとしてとらえ、その調節機構、エフェクターの同定のさらなる解明を推進していきたい。

I 々 の research 戦 slightly は, ヒ ト carcinoma の more Duan Jie プ ロ モ ー シ ョ ン に お け る Ras 発 carcinoma heritage 伝 child cut を の service interpret し, そ の results を cancer therapy の open 発 に servants made て よ う と す る と こ ろ に あ る. Ras 発 carcinoma heritage 伝 son を medium と し た 悪 sex is swollen sores の form に つ い て は, today ま で more く の research が な さ れ て き た が, そ の molecular institutions は will ず し も ten decomposition Ming さ れ た と は い え な い. I 々 は, zha annual, Ras cancer の フ ェ ノ タ イ プ (raised colonization, shape, 悪 degrees) を medium す る new し い factor と し て, Ras - MAPKK - MAPK 経 road に よ っ て そ の 発 now が induced さ れ る traces of active acid element produces 伝 son Nox1 (Mox1 は new nomenclature に よ り Nox1 と change め ら れ る) の produce す る activity Acids が must be published in である とを とを (in the process of paper publication). こ の results か ら, normal な cells function の intelligence 伝 operatives と し て 働 く Nox1 が, abnormal regulation を う け る と Ras 発 carcinoma に send す る と い う important な concept が prompt さ れ た. This study で は, 1) Ras - Nox1 を interface し た canceration の intelligence 伝 da の dirty mark を interpret す る こ と, 2) ヒ ト carcinoma of に お け る Nox1 の 発 is abnormal を 検 cable す る こ と, 3) Ras に correlation し た Nox1 の planning write regulator を beg す 検 る こ と を eye と し た. そ の results, Nox1 は, Ras 発 carcinoma heritage 伝 son に よ る cells の movement の hyperthyroidism と, MMP - 9 produce の raised を medium し て い る こ と が.at し た. Youdaoplaceholder0, 膵, cancer で, 顕, な, Nox1, cancer で confirmed された. さ ら に, Ras - MARK シ グ ナ ル に よ っ て, Nox1 の プ ロ モ ー タ ー active が raised plus す る こ と が confirm さ れ た. こ れ ら の results は Ras cancer の planning can move, infiltrating adjust を す る factor と し て Nox1 が important な "を cut fruit し て い る こ と を, し さ ら に, Nox1 が 発 carcinoma process の new し い law speed factor で あ る と い う I 々 の in Vitro モ デ ル が, the event be に, あ る kind の ヒ ト carcinoma レ ベ ル で も お こ り う る こ と を in stopping す る. In the future, Nox1 を の refractory cancer treatment タ ー ゲ ッ ト と し て と ら え, そ の regulating mechanism, エ フ ェ ク タ ー の with fixed の さ ら な る interpret を propulsion し て い き た い.

项目成果

Otsuka, A., et al.: "Amphiphysinl inhibits vitronectin-mediated cell adhesion, spreading, and migration in vitro"Biochemical and Biophysical Research Communications. 301. 769-775 (2003)

Otsuka, A. 等人：“Amphiphyrinl 抑制玻连蛋白介导的体外细胞粘附、扩散和迁移”生物化学和生物物理研究通讯。

Furuta, S., et al.: "Light Chain 3 associates with a Sos1 guanine nucleotide exchange factor : its significance in the Sos1-mediated Rac1 signaling leading to membrane ruffling"Oncogene. 21. 7060-7066 (2002)

Furuta, S. 等人：“轻链 3 与 Sos1 鸟嘌呤核苷酸交换因子相关：其在 Sos1 介导的 Rac1 信号传导导致膜波纹​​中的重要性”致癌基因。