Smads活性化因子Hgs/Hrsの細胞増殖・がん化における役割

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IL-2やGM-CSFによりチロシンリン酸化される分子としてFYVE finger分子Hgsを単離した。Hgs遺伝子ホモ変異マウスは、アクチビン受容体を介するSmad2の活性化障害のため胎生10.5日以前に死亡する。Smad2、Smad4は癌抑制遺伝子として働いていることが報告されているため、Smads活性化に関わるHgsも癌抑制遺伝子として機能している可能性を想定し研究をおこなってきた。Hgsの遺伝子座(17q25)に相当する領域のLOHが認められている食道癌におけるHgsの変異を検索したが、これまでのところ明らかなHgs分子の異常は見つからなかった。次にT細胞でのHgsの機能を検討した結果、当初非免疫系細胞を用いた実験結果とは異なり、Hgs発現がTGFβ-Smadシグナル系を抑制した。従って、Hgsの機能は細胞種により差があることが判明した。また、ショウジョウバエの系において、HgsがEGF受容体のendocytosisとdegradationに関わっていることが明らかにされた。我々も哺乳類の系で、EGF依存性だけでなく、EGF非依存性のEGF受容体のendocytosisにもHgsが関与することを示した。従ってEGF受容体の調節因子としてのHgsの機能と細胞癌化との関連をさらに追求したいと考えている。また、Hgsを完全に欠損する細胞株をSV40 large T抗原を用いて樹立することが出来た。さらにこの細胞に野生型あるいは様々な変異を導入したHgsを発現する細胞を樹立した。これらの細胞株が今後、Hgs機能の全容解明に有用になってくるものと考えられる。