新規シグナル分子"AMSH"の遺伝子欠損による脳神経特異的なアポトーシス誘導

通过新型信号分子“AMSH”的基因缺失诱导脑神经特异性细胞凋亡

• 批准号: 12031202
• 负责人: 浅尾 裕信
• 金额: $ 0.83万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12031202/
• 关键词: AMSH; STAM; アポトーシス

STAM1は種々のサイトカインによりチロシンリン酸化を受けるアダプター分子である(Immunity.,6,449-457,1997),さらにSTAM1 SH3領域に会合する分子として我々はAMSHを単離同定した(J.Biol.Chem.,274,19129-19135,1999)。AMSHの機能を検索する目的でAMSH欠損マウスを作出した結果、AMSHホモ欠損マウスはほぼ正常に生まれてくるが、生後10日以降より成長遅延、末梢神経反射異常、眼瞼下垂等の異常を呈し、生後3週で100%死亡した。同マウスの組織像を検索した結果、脳以外の主要な組織に明らかな異常を認めず、誕生直後では脳組織も正常であった。しかし、生後7日頃より大脳皮質、顔面神経核、海馬等の脳神経組織特異的に細胞死を認めた。この時期に低血糖やアシドーシスはないことから、AMSH欠損マウスの神経細胞死は一次的なものと考えられる。また、アポトーシスは小脳組織では認められず、脳神経細胞の一部のポピュレーションに特異的であることが示唆された。正常マウス脳組織におけるAMSHの発現をin situ hybridization法にて解析したところ、海馬、大脳皮質、小脳顆粒細胞層に一致して発現がみられた。その発現強度は胎生期に強く、生後15日まである程度認められたが、生後10週では胎生期の10分の1程度であった。すなわち、AMSH発現がある程度強い時期に一致して、AMSH欠損マウスの脳神経細胞死が観察された。AMSH欠損マウス胎児脳組織を用いた初代神経細胞培養を行ったところ、常法では数日以内に細胞が死滅し、in vitroでも細胞死の促進が観察された。リンパ球、線維芽細胞の初代培養においては、AMSH欠損による細胞死増強は観察されず、AMSH欠損による細胞死誘導は神経細胞特異的である(論文投稿中)。

STAM1 は kind 々 の サ イ ト カ イ ン に よ り チ ロ シ ン リ ン acidification を by け る ア ダ プ タ ー molecular で あ る (Immunity., 7, 6449-457199), さ ら に STAM1 The SH3 domain に converges する molecules と て て I 々 AMSHを単 dissociates to た た(J. biol.Chem.,274,19129-19135,1999). AMSH の function を 検 cable す る purpose で AMSH owe loss マ ウ ス を make し た results, AMSH ホ モ owe loss マ ウ ス は ほ ぼ born normal に ま れ て く る が, 10 days after the date of birth to よ り growth 遅 delay, peripheral god 経 reflection, an abnormal drooping eyelids etc. の を し, gave birth to three weeks after で 100% death し た. With マ ウ ス の organization like を 検 cable し た results, 脳 の mainly な organization に Ming ら か な abnormal を recognize め ず, straight after the birth of で は 脳 も normal で あ っ た. On the 7th day after birth, よ the specific に cells in the <s:1> 脳 cortex, facial nerve nucleus, hippocampus and other <s:1> 脳 nerve tissues die を recognize めた. こ の period に hypoglycemia や ア シ ド ー シ ス は な い こ と か ら, AMSH owe damage マ ウ ス の god は 経 cell death a な も の と exam え ら れ る. ま た, ア ポ ト ー シ ス は small 脳 organization で は recognize め ら れ ず 脳 経 cells の god, a の ポ ピ ュ レ ー シ ョ ン に specific で あ る こ と が in stopping さ れ た. Normal マ ウ ス 脳 organization に お け る AMSH の 発 を now the in situ hybridization method に て parsing し た と こ ろ, small, big 脳 cortex and hippocampus 脳 granular cell layer に consistent し て 発 now が み ら れ た. そ の 発 now strength は TaiShengQi に く, 15 days after the date of birth ま で あ る degree to recognize め ら れ た が, 10 weeks after birth で は TaiShengQi の 10 の 1 degree で あ っ た. Youdaoplaceholder0, the occurrence degree of AMSH is がある, the に period is consistent, <s:1> て, AMSH deficiency is ウス, <s:1> 脳, and the death of nerve cells is が観. Observe された. AMSH owe loss マ ウ ス tire where を 脳 organization with い た original god 経 cell culture を っ た と こ ろ, often で は に cells within a few days が die out し, the in vitro で も cells die の promote が 観 examine さ れ た. リ ン パ ball, line d bud cells の original culture に お い て は, AMSH owe damage に よ る cell death raised strong は 観 examine さ れ ず, AMSH owe damage に よ る cell death induced は 経 god specific で あ る) in the (article submissions.

项目成果

Mitsuhiro Yamada et al.: "Loss of Hippocampal CA3 Pyramidal Neurons in Mice Lacking STAM1"Mol.Cell.Biol.. (in press).

Mitsuhiro Yamada 等人：“缺乏 STAM1 的小鼠中海马 CA3 锥体神经元的丢失”Mol.Cell.Biol..（出版中）。

Kazu Kikuchi et al.: "Suppression of Thymic Development by the Dominant-negative Form of Gads"Int.Immunol.. (in press).

Kazu Kikuchi 等人：“Gads 显性阴性形式对胸腺发育的抑制”Int.Immunol..（出版中）。

Shigeto Miura et al.: "Hgs (Hrs), a FYVE Domain Protein, Is Involved in Smad Signaling through Cooperation with SARA"Mol.Cell.Biol.. 20. 9346-9355 (2000)

Shigeto Miura 等人：“Hgs (Hrs)，一种 FYVE 结构域蛋白，通过与 SARA 合作参与 Smad 信号转导”Mol.Cell.Biol.. 20. 9346-9355 (2000)

Kazuko Murata et.al.: "Impairment of Antigen-presenting Cell Function in Mice Lacking Expression of OX40 Ligand"J. Exp. Med.. 191. 365-374 (2000)

Kazuko Murata 等人：“缺乏 OX40 配体表达的小鼠中抗原呈递细胞功能的损伤”J.

Kazuhiro Endo et al.: "STAM2, a new member of the STAM family, binding to the Janus kinases."FEBS Lett.. 477. 55-61 (2000)

Kazuhiro Endo 等人：“STAM2，STAM 家族的新成员，与 Janus 激酶结合。”FEBS Lett.. 477. 55-61 (2000)