STAM1・STAM2二重欠損マウスにおけるT細胞分化異常の研究

STAM1/STAM2双缺陷小鼠T细胞分化异常的研究

• 批准号: 13037001
• 负责人: 浅尾 裕信
• 金额: $ 2.94万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13037001/
• 关键词: STAM1; 2; サイトカイン情報伝達; T細胞特異的遺伝子欠損マウス; アポトーシス

我々はIL-2情報伝達系の解析から共通受容体γc鎖を同定し、そこにJak3チロシンキナーゼが会合し細胞内シグナル伝達に関わっていることを報告してきた。その下流の情報伝達経路を調べる目的でIL-2刺激後チロシンリン酸化される分子を検索し、Jak3やJak2に会合する新規アダプター分子STAM1/2を単離した。これらSTAM1/2のin vivoでの機能を調べるためにそれぞれの欠損マウスを作成したところ、STAM1、STAM2のいずれの欠損マウスも免疫系に異常を認めなかった。そこでSTAM1/2の二重欠損マウスを作成したところ、二重欠損マウスは胎生11.5日までに全て死亡した。本研究では、STAM1loxP/loxPSTAM2-/-マウスを作成し、lck-Cre遺伝子導入マウスと交配することにより胸腺特異的STAM1/2二重欠損マウスSTAM1/2DKOを得、STAM1/2の胸腺細胞分化増殖における機能的役割を解析した。STAM1/2DKOの胸腺は小さく、胸腺細胞数は明らかに減少していた。特にCD4SP、CD8SP細胞が著明に減少し、末梢のT細胞もほとんど見られなかった。IL-2やIL-7存在下あるいは非存在下でのTCR刺激後のCD4SP胸腺細胞の反応を調べた結果、DNA合成能はSTAM1/2DKOで明らかに低下していたが、STAT5、ERK、AKTの活性化やc-myc誘導能には差が認められなかった。しかしp38MAPKとJNKの活性化が遷延化する傾向がみられ、STAM1/2DKO胸腺細胞の分化障害に関与する可能性が示された。このようにSTAM1/2は胸腺細胞の分化、増殖あるいは生存に重要な機能を持つことが示された。

We report on the analysis of IL-2 information transmission system, common receptor γc lock identity, and cell fusion. For the purpose of regulating the downstream information transmission pathway, the new regulation molecule STAM1/2 is separated to detect the molecules that are acidified after IL-2 stimulation and the convergence of Jak3 and Jak2. The function of STAM1/2 in vivo is regulated, and the deficiency of STAM1 and STAM2 in immune system is recognized. The STAM1/2 double loss was made, and the double loss was born 11.5 days after birth and died completely. In this study, STAM1 loxP/loxPSTAM2-/-was constructed, lck-Cre gene introduced, mated, and thymus-specific STAM1/2 double defective STAM1/2 DKO was obtained, and the function of STAM1/2 thymocyte differentiation was analyzed. STAM1/2DKO Thymic cells decreased in number. In particular, CD4SP and CD8SP cells were significantly reduced, and peripheral T cells were significantly reduced. CD4SP thymocyte response to TCR stimulation in the presence or absence of IL-2 and IL-7, DNA synthesis, STAT5, ERK, AKT activation, and c-myc induction decreased in STAM1/2DKO. The tendency of p38MAPK and JNK activation to be delayed and the possibility of STAM1/2DKO thymocyte differentiation impairment were demonstrated. STAM1/2 is an important function for thymocyte differentiation, proliferation and survival.

项目成果

Morita E: "Human parvovirus B19 non-structural protein (NS1) induces cell cycle arrest at G1 phase."J.Virol.. 77. 2915-2921 (2003)

Morita E：“人类细小病毒 B19 非结构蛋白 (NS1) 诱导细胞周期停滞在 G1 期。”J.Virol.. 77. 2915-2921 (2003)

Kunzmann, S.: "SARA and Hgs attenuate susceptibility to TGF-β1-mediated T-cell suppression"FASEB J.. 17. 194-202 (2003)

Kunzmann, S.：“SARA 和 Hgs 减弱对 TGF-β1 介导的 T 细胞抑制的敏感性”FASEB J.. 17. 194-202 (2003)

Kazu Kikuchi et al.: "Suppression of Thymic Development by the Dominant-negative Form of Gads"Int. Immunol.. 13. 777-783 (2001)

Kazu Kikuchi 等人：“Gad 的显性负性形式对胸腺发育的抑制”Int。

Katz, M.: "Ligand-Independent Degradation of Epidermal Growth Factor Receptor Involves Receptor Ubiquitylation and Hgs, an Adaptor Whose Ubiquitin-Interacting Motif Targets Ubiquitylation by Nedd4"Traffic. 3. 740-751 (2002)

Katz, M.：“表皮生长因子受体的配体依赖性降解涉及受体泛素化和 Hgs，Hgs 是一种接头，其泛素相互作用基序通过 Nedd4 靶向泛素化”流量。

Fumiko Itoh et al.: "Promoting bone morphogenetic protein signaling through nagative regulation of inhibitory smads"EMBO J.. 20. 4132-4142 (2001)

Fumiko Itoh 等人：“通过抑制性 smad 的负调控促进骨形态发生蛋白信号传导”EMBO J.. 20. 4132-4142 (2001)