がんの血行性転移に関与する細胞接着分子の発現制御遺伝子の研究

癌症血行转移中细胞粘附分子表达调控基因的研究

• 批准号: 14030092
• 负责人: 神奈木 玲児
• 金额: $ 15.49万
• 依托单位: Aichi Cancer Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14030092/
• 关键词: 血行性転移; 細胞接着分子; セレクチン; シアリルルイスa; 糖鎖不全現象; 大腸癌; エピジェネティック・サイレンシング; CA19-9; シアリルルイスx; フコース転移酵素; シアル酸転移酵素; 糖ヌクレオチドトランスポーター; CD44; スルホトランスフェラーゼ; 硫酸化糖鎖; ムチン

我々はがんの血行性転移に関与する細胞接着分子に関連する遺伝子につき研究を行っている。本年度は特に、消化器系の癌で発現が増加するシアリルルイスa(CA19-9)についゼ研究を行った。この糖鎖は血管内皮の細胞接着分子セレクチンの特異的リガンドであり、癌細胞の血管内皮への接着を媒介して血行性転移に関与する。しかし、なぜこの糖鎖の発現が癌で亢進するのか、その機序は長い間不明であり、癌化に伴って何らかのシアリルルイスaの合成酵素遺伝子が誘導されるのではないかと考えられてきた。しかし、本年度の我々の検討により、消化器癌におけるシアリルルィスaの発現亢進においては、むしろ合成不全の機序が重要な役割を演じることが判明した。我々は消化器癌におけるのうち大腸癌に焦点を合わせ解析を進めたところ、大腸組織では、非癌正常粘膜上皮細胞に、シアリルルイスaより複雑な構造を有するジシアリルルイスaが強く発現している事を見いだした。ジシアリルルイスaはシアリルルイスaにさらにシアル酸残基がひとつ2-6結合で付加した糖鎖構造を有する。その合成系はシアリルルイスaと共通しており、さらに2-6結合でシアル酸残基を付加する酵素の存在によって、非癌正常粘膜上皮細胞ではジシアウルルイスaが合成される。このことは、非癌正常粘膜上皮細胞にはシアリルルイスaの合成に必要な糖鎖関連遺伝子がすでに十分に存在しておいるが、さらに2-6結合でシアル酸残基を付加する酵素がともに発現しているために、シアリルルイスaではなくてジシアリルルイスaが発現するに至っていることを示唆している。2-6結合でシアル酸残基を付加する酵素ST6GalNAc-VIのmRNA発現は非癌大腸上皮細胞において強くし、癌細胞では著しく低下していた。細胞の悪性化に伴って本遺伝子の発現が低下し、ジシアリルルイスaの合成が障害された結果、癌細胞ではシアリルルイスaが蓄積する。糖鎖の癌性変化の機構として指摘されてきた癌化に伴う「糖鎖不全現象」の好例であると考えられた。癌細胞をトリコスタチンAなどのヒストン脱アセチル化阻害剤で飼うとST6GalNAc-VI遺伝子の発現が回復し、それにともなってシアリルルイスaが減少しジシアリルルイスaの発現が誘導された。このことは、癌細胞におけるシアリルルイスaの発現が、ST6GalNAc-VI遺伝子のエピジェネティック・サイレンシングによって引き起こされていたことを示唆する。

I am researching the relationship between hematogenous migration and cell-to-molecule connection and conducting research on the relationship between cells and molecules. This year, the research on the occurrence and development of gastrointestinal cancers in particular and digestive system cancers has been carried out this year. The sugar-locked vascular endothelial cells are linked to specific molecular molecules, and the vascular endothelial cells of cancer cells are linked to the media and the hematogenous migration is linked to them.しかし, なぜこのsugar lock の発 appear が cancer で 成す る の か, そ の Mechanism は long い interval unknown で あ り, cancerization に companion ってらかのシアリルルイスaのanasynthetic enzyme legacy 伝子がinducing されるのではないかと卡えられてきた.しかし、This year's の我々の検褜により、Digestive cancer におけるシアリルルィスaの発appear Hyperactive においては, むしろsynthetic incomplete Mechanical sequence がimportant な个 Cut を 成じることが clarified した. I am cancer of the digestive system, cancer of the large intestine, analysis of colorectal cancer, colorectal tissue, non-cancerous normal mucosal epithelium Cell に、シアリルルイスaより Complex structure を有するジシアリルルイスaが强く発appearsしている事を见いだした. The ジシアリルルイスaはシアリルルイスaにさらにシアル acid residue がひとつ2-6 combined with the sugar lock structure を有する.その Synthetic system はシアリルルイスaと common しており, さらに2-6 combined でシアル acid residue をadded The existence of enzymes and the synthesis of non-cancerous normal mucosal epithelial cells.このことは, non-cancerous normal mucosal epithelial cells にはシアリルルイスaの综合にNecessary Sugar-locked connection is still there The acid residue is added and the enzyme is added, and the enzyme is present and the enzyme is addedはなくてジシアリルルイスaが発appears するに to っていることをshows 唆している. 2-6 Binds the enzyme ST6GalNAc-VI to the enzyme ST6GalNAc-VI, which binds to the amino acid residues. The expression of mRNA in non-cancerous colon epithelial cells is strong and the expression of cancer cells is low. The cell's sexualization is accompanied by the original inheritance of the child and the appearance of the cell is low, and the ジシアリルルイスa The result of the synthesis is the obstruction, and the accumulation of cancer cells is the result. The mechanism of cancerous changes in sugar locks is a good example of cancer-related changes in sugar locks. Cancer cell detoxification inhibitor ST6GalNAc-VIの発appears to reply し, それにともなってシアリルルイスaが reduces しジシアリルルイスaの発appears to induce された.このことは, cancer cell におけるシアリルルイスaの発appearが, ST6GalNAc-VI legacy子のエピジェネティック・サイレンシングによってinducedき出こされていたことをShi唆する.

项目成果

Hypoxia induces adhesion molecules on cancer cells: A missing link between Warburg effect and induction of selectin-ligand carbohydrates

• DOI: 10.1073/pnas.0402088101
• 发表时间: 2004-05-25
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Koike, T;Kimura, N;Kanangi, R
• 通讯作者: Kanangi, R

Kannagi, R.et al.: "Immunobiology of Carbohydrates、Chapter 1, Carbohydrate blood group antigens and tumor antigens"Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York. 315(1-33) (2003)

Kannagi, R. 等人：“碳水化合物的免疫生物学，第 1 章，碳水化合物血型抗原和肿瘤抗原”Kluwer Academy/Plenum Publishers，纽约，315(1-33) (2003)。

Schakel, K., Kannagi, R.et al.: "6-Sulfo LacNAc, a novel carbohydrate modification of PSGL-1,defines an inflammatory type of human dendritic cells"Immunity. 17. 289-301 (2002)

Schakel, K.、Kannagi, R.等人：“6-Sulfo LacNAc，PSGL-1 的一种新型碳水化合物修饰，定义了人类树突状细胞的炎症类型”免疫。

Hiraiwa, N., Yabuta, T., Kannagi, R.et al.: "Transactivation of the fucosyltransferase VII gene by human T-cell leukemia virus type 1 tax through a variant cAMP-responsive element"Blood. 101. 3615-3621 (2003)

Hiraiwa, N.、Yabuta, T.、Kannagi, R.等人：“人类 T 细胞白血病病毒 1 型通过变体 cAMP 响应元件对岩藻糖基转移酶 VII 基因的反式激活”血液。

Sawada, M., Kannagi, R.et al.: "Reduced sialidase expression in highly metastatic variants of mouse colon adenocarcinoma 26 and retardation of their metastatic ability by sialidase overexpression"Int. J. Cancer. 97. 180-185 (2002)

Sawada, M., Kannagi, R.等人：“小鼠结肠腺癌 26 的高度转移变体中唾液酸酶表达减少，并通过唾液酸酶过度表达延缓其转移能力”Int.