T細胞における細胞増殖と細胞死の切り換えの制御機構

T细胞中细胞增殖和细胞死亡切换的控制机制

• 批准号: 14033215
• 负责人: 片岡 孝夫
• 金额: $ 3.07万
• 依托单位: Tokyo Institute of Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14033215/
• 关键词: FLIP; カスパーゼ8; NF-κB; TRAF2; アポトーシス; シグナル伝達; デス受容体; zVAD-fmk; T細胞; caspase-8

カスパーゼ8はデス受容体によるアポトーシス誘導だけでなく、免疫システムにおけるリンパ球の活性化に必須である。FLIP(L)はカスパーゼ8と高い相同性を有するタンパク質であり、カスパーゼ8とヘテロダイマーを形成後、カスパーゼ8によってN末端フラグメントFLIP(p43)とC末端フラグメントFLIP(p12)に切断される。FLIP(L)の過剰発現は転写因子NF-κBのシグナル伝達経路を活性化し、その活性化はカスパーゼ阻害剤zVAD-fmkによって阻害された。また、FLIP(p12)はNF-κBの活性化を誘導せず、FLIP(p43)によってのみNF-κBの活性化が誘導され、その活性化はzVAD-fmkに非感受性であった。したがって、カスパーゼ8によるFLIP(L)のFLIP(p43)への切断がNF-κBの活性化に必要であることが示唆された。カスパーゼ8欠損細胞にFLIP(p43)を過剰発現させたところ、NF-κBの活性化がほとんど誘導されなかった。しかしながら、カスパーゼ8あるいはカスパーゼ8(p43)を共発現させたところ、FLIP(p43)によるNF-κBの活性化が回復し、この活性化はzVAD-fmk存在下でも誘導された。不活性型カスパーゼ8を共発現させた場合もFLIP(p43)によるNF-κBの活性化が観察されたことから、カスパーゼ8のプロテアーゼ活性以外の生理機能がFLIP(p43)によるNF-κBの活性化に重要であることが示唆された。TRAFファミリーはNF-κBの活性化に重要なアダプタータンパク質であり、ドミナントネガティブ型TRAF2はFLIP(p43)によるNF-κBの活性化を顕著に阻害した。また、内在性TRAF2はFLIP(p43)と特異的に結合し、FLIP(p43)/カスパーゼ8/TRAF2の複合体がNF-κBの活性化に必要であることを見出した。これらの結果から、カスパーゼ8によって特異的に切断されたFLIP(p43)がTRAF2と特異的に相互作用し、NF-κBのシグナル伝達経路を活性化することが明らかとなった。

8. The activation of the immune system is necessary for the immune system. FLIP(L) has a high similarity to FLIP(p43) and FLIP(p12) has a high similarity to FLIP(p43). FLIP(L) is activated by NF-κB, and its activation is inhibited by zVAD-fmk. FLIP(p12) induces NF-κB activation, FLIP(p43) induces NF-κB activation, FLIP(p44) induces NF-κB activation, FLIP (p43) induces NF-κ B The activation of NF-κB is necessary for the inactivation of FLIP(L) and FLIP(p43). FLIP(p43) was detected in 8 defective cells and NF-κB was activated. The activation of NF-κB in FLIP(p43) was induced in the presence of zVAD-fmk. The activation of NF-κ B in FLIP(p43) is important for physiological functions other than FLIP(p43) activity. TRAF2 plays an important role in the activation of NF-κB, but it is also an important inhibitor of NF-κB activation in FLIP(p43). The intrinsic TRAF2 and FLIP(p43)-specific binding, FLIP(p43)/TRAF2/TRAF2 complex are essential for NF-κB activation. As a result of this, the TRAF2-specific interaction between FLIP(p43) and NF-κB was activated.

项目成果

Tomokazu Mitsui: "ECH, an epoxycyclohexenone derivative that specifically inhibits Fas ligand-dependent apoptosis in CTL-mediated cytotoxicity"The Journal of Immunology. 172. 3428-3436 (2004)

Tomokazu Mitsui：“ECH，一种环氧环己烯酮衍生物，在 CTL 介导的细胞毒性中特异性抑制 Fas 配体依赖性细胞凋亡”《免疫学杂志》。

Hideaki Kakeya: "Novel non-peptide inhibitors targeting death receptor-mediated apoptosis"Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 13. 3743-3746 (2003)

Hideaki Kakeya：“针对死亡受体介导的细胞凋亡的新型非肽抑制剂”Bioorganic

Susanne M.A.Lens: "The caspase 8 inhibitor c-FLIP_L modulates T-cell receptor-induced proliferation but not activation-induced cell death of lymphocytes"Molecular and Cellular Biology. 22. 5419-5433 (2002)

Susanne M.A.Lens：“Caspase 8 抑制剂 c-FLIP_L 调节 T 细胞受体诱导的增殖，但不调节淋巴细胞活化诱导的细胞死亡”《分子与细胞生物学》。

片岡 孝夫: "T細胞による細胞殺傷機能発現の制御機構に関する研究"日本農芸化学会誌. 76. 922-929 (2002)

Takao Kataoka：“T细胞表达细胞杀伤功能的控制机制的研究”日本农业化学学会杂志76. 922-929（2002）。

Yohsuke Higuchi: "Synthetic approach to exo-endo cross-conjugated cyclohexadienones and its application to the syntheses of dehydrobrachylaenolide, isodehydrochamaecynone, and trans-isodehydrochamaecynone"Journal of Natural Products. 66. 588-594 (2003)

Yohsuke Higuchi：“外-内交叉共轭环己二烯酮的合成方法及其在脱氢短苯内酯、异去氢苯丙酮和反式异脱氢苯丙酮合成中的应用”天然产物杂志。