峡部オーガナイザー形成のメカニズム

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Fgf8bをニワトリ胚後脳胞〜間脳胞に強制発現させると、Ras-ERKシグナル伝達系が活性化されて中脳胞の発生運命が変わり、小脳として分化する。この際導入したFgf8が直接オーガナイザーとして働いたのか、胚でオーガナイザーの再編が起こっているかを検証した。そのため、マウスFgf8をエレクトロポレーションによりニワトリ胚の後脳胞〜間脳胞に強制発現させ、ニワトリFgf8に特異的なプローブ、マウスFgf8に特異的なプローブを用いてin situハイブリダイゼイションを行い、導入したFgf8,胚のFgf8の発現を時間を追って調べた。その結果、胚の中でオーガナイザーの再編が起こり、最終的に胚の遺伝子によるFgf8がオーガナイザーとして働くことが明らかとなった。このオーガナイザーの再編にはOtx2,Gbx2,Limx1b, Wnt1,Fgf8の相互作用が大きく関与している。Fgf8がRas-ERKシグナル伝達系を活性化することにより小脳が誘導されるが、その際Ras-ERKシグナルの負の調節因子であるSprouty2が直ちに誘導され、シグナルの流れを適度に調節していることを示した。Sprouty2およびドミナントネガティブ型のSprouty2の強制発現により次のことが明らかとなった。すなわちRas-ERKシグナルが流れすぎると中脳後脳境界が頭側により、Sprouty2により抑制されると尾側によって本来小脳として分化する後脳胞背側は視蓋として分化するようになる。このような領域の運命を調節するシグナルの量は厳密に調節される必要があり、峡部でもSprouty2に加えて、sef, Mkpといった負の調節因子により、2重3重に調節されているようである。