マウス早期胚における未分化神経幹細胞から神経幹細胞への分化機構の解析

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神経幹細胞は全ての神経細胞・グリア細胞の起源であり、哺乳類脳の発生・構築に重要であるにもかかわらず、神経組織発生初期における神経幹細胞自体の生成の分子機構は、不明な点が多い。我々は、マウス胚性幹細胞(ES細胞)からleukemia inhibitory factor(LIF)依存性未分化神経幹細胞をin vitroで誘導できることを、既に報告した。本研究では、LIF依存性未分化神経幹細胞が生体内にも存在するかどうかを検討した。その結果、マウス胎生5.5-7.5日胚を分散して得た細胞を、LIF添加無血清培地で培養することにより、Nestin陽性の浮遊細胞塊(epiblast sphere)を得た。Epiblast sphereは自己複製能と神経系の多分化能を示し、神経幹細胞の基本性質を有するとともに、一部の未分化な非神経マーカー遺伝子を発現し、ES細胞由来の未分化神経幹細胞と同等の細胞と考えられた。さらに、epiblast sphereを継代培養することにより、in vitroで神経幹細胞に分化することが判明した。この過程でNotchシグナルの標的遺伝子であるHes5の発現が上昇することから、Notchシグナルの活性化が神経幹細胞の生成に必須である可能性が示唆された。実際、Notch1ノックアウトマウスの胎生7.5日胚には未分化神経幹細胞が存在するにもかかわらず、神経幹細胞の誘導は障害されていた。これらの結果は、神経幹細胞生成のメカニズムの解明に寄与するのみならず、ES細胞からin vitroで神経幹細胞を効率的に誘導するシステムの開発に貢献できると考えられた。