神経幹細胞に対する気分安定薬の薬理作用と作用機序の解析

双極性気分障害の治療に用いられる気分安定薬(リチウム、バルプロ酸、カルバマゼピンなど)に共通する薬理作用は、不明な点が多い。リチウムには成体脳の海馬における神経細胞新生を促進する作用があると報告されていることから、気分安定薬の成体脳神経幹細胞に対する効果を検討した。昨年度までに、気分安定薬が成体マウス脳の脳室下層に存在する神経幹細胞に直接働き、その自己複製能を亢進させることを明らかにした。髄液中治療域濃度の気分安定薬が、神経幹細胞由来のneurosphereにおいてNotchシグナルを活性化する一方で、GSK-3β活性の抑制やイノシトール枯渇は認められなかった。気分安定薬のNotchシグナル経路における分子標的を明らかにし、シグナル活性化の分子機構を解明するために、気分安定薬を添加したneurosphereを用いたマイクロアレイ解析を行った。その結果、リチウムおよびバルプロ酸添加によって2倍以上に増加する遺伝子11個、半分以下に減少する遺伝子28個を同定した。さらに公開データベースを利用して、神経幹細胞が存在する脳室下層に発現がみられる遺伝子などの基準を用いて、遺伝子の絞り込みを行った。このようにして、気分安定薬によって発現減少する遺伝子の1つについて詳細な解析を進めたところ、この遺伝子が成体脳の神経幹/前駆細胞に発現していることや、強制発現によってNotchシグナルを減弱させることが確認された。さらに、胎生期脳に過剰発現させると、神経前駆細胞の移動に異常が出現することがわかった。今後さらに、この遺伝子の機能の同定を進める予定である。

双極性気分障害の治療に用いられる気分安定薬(リチウム、バルプロ酸、カルバマゼピンなど)に共通する薬理作用は、不明な点が多い。リチウムには成体脳の海馬における神経細胞新生を促進する作用があると報告されていることから、気分安定薬の成体脳神経幹細胞に対する効果を検討した。昨年度までに、気分安定薬が成体マウス脳の脳室下層に存在する神経幹細胞に直接働き、その自己複製能を亢進させることを明らかにした。髄液中治療域濃度の気分安定薬が、神経幹細胞由来のneurosphereにおいてNotchシグナルを活性化する一方で、GSK-3β活性の抑制やイノシトール枯渇は認められなかった。気分安定薬のNotchシグナル経路における分子標的を明らかにし、シグナル活性化の分子機構を解明するために、気分安定薬を添加したneurosphereを用いたマイクロアレイ解析を行った。その結果、リチウムおよびバルプロ酸添加によって2倍以上に増加する遺伝子11個、半分以下に減少する遺伝子28個を同定した。さらに公開データベースを利用して、神経幹細胞が存在する脳室下層に発現がみられる遺伝子などの基準を用いて、遺伝子の絞り込みを行った。このようにして、気分安定薬によって発現減少する遺伝子の1つについて詳細な解析を進めたところ、この遺伝子が成体脳の神経幹/前駆細胞に発現していることや、強制発現によってNotchシグナルを減弱させることが確認された。さらに、胎生期脳に過剰発現させると、神経前駆細胞の移動に異常が出現することがわかった。今後さらに、この遺伝子の機能の同定を進める予定である。